阿尔茨海默病病理过程中Aβ沉积、鞘磷脂水平与P-糖蛋白表达和功能的关系

doi:10.4103/1673-5374.358607

摘要/Abstract

摘要：

在阿尔茨海默病中，转运体P-糖蛋白（P-gp）负责清除大脑中的淀粉样β蛋白（Aβ），Aβ似乎与鞘磷脂的代谢有关，而鞘磷脂参与P-糖蛋白的调节。有必要阐明P-糖蛋白和鞘磷脂随Aβ的变化，并阐明它们在阿尔茨海默病的病理过程中的潜在联系。实验首先使用了不同月龄的APP/PS1 阿尔茨海默病模型小鼠研究P-糖蛋白在阿尔茨海默病病理过程中的变化。发现WT和APP/PS1小鼠脑内P-糖蛋白的表达均随年龄的增长而增加，而3月龄和6月龄的APP/PS1小鼠的P-糖蛋白转运活性与WT小鼠相近，在9月龄时高于WT小鼠，在12月龄时显著低于WT小鼠。这可能是由于在9月龄时，Aβ沉积快速增加，导致APP/PS1小鼠脑中P-糖蛋白表达和功能代偿性地上调。在12月龄时，Aβ的过度沉积导致APP/PS1小鼠的P-糖蛋白表达上调，但清除Aβ的能力受损，转运活性降低。同时研究了鞘磷脂在阿尔茨海默病病理过程中的变化。发现9和12月龄的APP/PS1小鼠大脑中的鞘磷脂水平显著低于WT小鼠，神经酰胺水平和中性鞘磷脂酶1活性显著高于WT小鼠。之后，使用hCMEC/D3细胞人血脑屏障模型，使用不同浓度的Aβ处理细胞模拟不同的病理状态，发现了类似的结果：较高浓度的Aβ处理（5 和10 μM）上调中性鞘磷脂酶1的表达和活性，导致P-糖蛋白表达提高，但转运活性下降。说明在严重的阿尔茨海默病病理状态下，无论是高浓度Aβ处理的hCMEC/D3细胞，还是月龄较大的阿尔茨海默病后期APP/PS1小鼠，Aβ的积累都会导致中性鞘磷脂酶1的表达和活性上调，P-糖蛋白的转运功能受损。实验通过体外和体内结果共同揭示了阿尔茨海默病中P-糖蛋白、鞘磷脂和Aβ之间的关系，证明中性鞘磷脂酶1通过鞘磷脂/神经酰胺途径调节P-糖蛋白的表达和功能，为阿尔茨海默病治疗和药物开发提供了新策略。

https://orcid.org/0000-0003-4162-922X (Qing Yang)

Abstract: In Alzheimer’s disease, the transporter P-glycoprotein is responsible for the clearance of amyloid-β in the brain. Amyloid-β correlates with the sphingomyelin metabolism, and sphingomyelin participates in the regulation of P-glycoprotein. The amyloid cascade hypothesis describes amyloid-β as the central cause of Alzheimer’s disease neuropathology. Better understanding of the change of P-glycoprotein and sphingomyelin along with amyloid-β and their potential association in the pathological process of Alzheimer’s disease is critical. Herein, we found that the expression of P-glycoprotein in APP/PS1 mice tended to increase with age and was significantly higher at 9 and 12 months of age than that in wild-type mice at comparable age. The functionality of P-glycoprotein of APP/PS1 mice did not change with age but was significantly lower than that of wild-type mice at 12 months of age. Decreased sphingomyelin levels, increased ceramide levels, and the increased expression and activity of neutral sphingomyelinase 1 were observed in APP/PS1 mice at 9 and 12 months of age compared with the levels in wild-type mice. Similar results were observed in the Alzheimer’s disease mouse model induced by intracerebroventricular injection of amyloid-β1–42 and human cerebral microvascular endothelial cells treated with amyloid-β1–42. In human cerebral microvascular endothelial cells, neutral sphingomyelinase 1 inhibitor interfered with the changes of sphingomyelin metabolism and P-glycoprotein expression and functionality caused by amyloid-β1–42 treatment. Neutral sphingomyelinase 1 regulated the expression and functionality of P-glycoprotein and the levels of sphingomyelin and ceramide. Together, these findings indicate that neutral sphingomyelinase 1 regulates the expression and function of P-glycoprotein via the sphingomyelin/ceramide pathway. These studies may serve as new pursuits for the development of anti-Alzheimer’s disease drugs.

Key words: Alzheimer’s disease, amyloid-β, APP/PS1 mice, ceramide, ezrin-radixin-moesin, human cerebral microvascular endothelial cells, neutral sphingomyelinase 1, P-glycoprotein, sphingomyelin synthase, sphingomyelin

. 阿尔茨海默病病理过程中Aβ沉积、鞘磷脂水平与P-糖蛋白表达和功能的关系[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2023, 18(6): 1300-1307.

Zi-Kang Xing, Li-Sha Du, Xin Fang, Heng Liang, Sheng-Nan Zhang, Lei Shi, Chun-Xiang Kuang, Tian-Xiong Han, Qing Yang. The relationship among amyloid-β deposition, sphingomyelin level, and the expression and function of P-glycoprotein in Alzheimer’s disease pathological process[J]. Neural Regeneration Research, 2023, 18(6): 1300-1307.

参考文献

引言

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延伸阅读

NRR：复旦大学杨青团队揭示阿尔茨海默病病理程度加重的原因

中国复旦大学杨青团队最新研究发现，在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）病理过程中，脑内β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ）的积累可上调中性鞘磷脂酶1（neutral sphingomyelinase 1, nSMase1）的表达和活性，导致P糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）清除Aβ的能力下降，致使阿尔茨海默病病理程度进一步加重。在不同病理状态的阿尔茨海默病模型小鼠和不同剂量Aβ处理的人脑微血管内皮细胞（human cerebral microvascular endothelial, hCMEC/D3）模型中都观察到类似结果。

在阿尔茨海默病中，P-gp负责清除脑内Aβ，Aβ似乎与鞘磷脂（Sphingomyelin, SM）代谢相关，SM参与P-gp的调节。有必要探究P-gp和SM以及Aβ在AD病理过程中的变化，并阐明它们在AD病理过程中的潜在关联。

研究中，作者首先使用了不同月龄的APP/PS1 AD模型小鼠研究P-gp在AD病理过程中的变化。发现WT和APP/PS1小鼠脑内P-gp的表达均随年龄的增长而增加，而3月龄和6月龄的APP/PS1小鼠的P-gp转运活性与WT小鼠相近，在9月龄时高于WT小鼠，在12月龄时显著低于WT小鼠。这可能是由于在9月龄时，Aβ沉积快速增加，导致APP/PS1小鼠脑中P-gp表达和功能代偿性地上调。在12月龄时，Aβ的过度沉积导致APP/PS1小鼠的P-gp表达上调，但清除Aβ的能力受损，转运活性降低。同时研究了SM在AD病理过程中的变化。发现9和12月龄的APP/PS1小鼠大脑中的SM水平显著低于WT小鼠，神经酰胺水平和nSMase1活性显著高于WT小鼠。之后，研究者使用hCMEC/D3细胞人血脑屏障模型，使用不同浓度的Aβ处理细胞模拟不同的病理状态，发现了类似的结果：较高浓度的Aβ处理（5 μM和10 μM）上调nSMase1的表达和活性，导致P-gp表达提高，但转运活性下降。作者提出，在严重的AD病理状态下，无论是高浓度Aβ处理的hCMEC/D3细胞，还是月龄较大的AD后期APP/PS1小鼠，Aβ的积累都会导致nSMase1的表达和活性上调，P-gp的转运功能受损。该研究的体外和体内结果共同揭示了AD中P-gp、SM和Aβ之间的关系，证明nSMase1通过SM/神经酰胺途径调节P-gp的表达和功能，为AD治疗和药物开发提供了新策略。该研究发表在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2023年6期。