线粒体功能障碍作为脊髓损伤的靶点：病理过程和治疗方法之间的密切关系

doi:10.4103/1673-5374.369094

摘要/Abstract

摘要： https://orcid.org/0000-0002-2098-7346 (Héctor Ramiro Quintá)

Abstract: Traumatic spinal cord injuries interrupt the connection of all axonal projections with their neuronal targets below and above the lesion site. This interruption results in either temporary or permanent alterations in the locomotor, sensory, and autonomic functions. Damage in the spinal tissue prevents the re-growth of severed axons across the lesion and their reconnection with neuronal targets. Therefore, the absence of spontaneous repair leads to sustained impairment in voluntary control of movement below the injury. For decades, axonal regeneration and reconnection have been considered the opitome of spinal cord injury repair with the goal being the repair of the damaged long motor and sensory tracts in a complex process that involves: (1) resealing injured axons; (2) reconstructing the cytoskeletal structure inside axons; (3) re-establishing healthy growth cones; and (4) assembling axonal cargos. These biological processes require an efficient production of adenosine triphosphate, which is affected by mitochondrial dysfunction after spinal cord injury. From a pathological standpoint, during the secondary stage of spinal cord injury, mitochondrial homeostasis is disrupted, mainly in the distal segments of severed axons. This result in a reduction of adenosine triphosphate levels and subsequent inactivation of adenosine triphosphate-dependent ion pumps required for the regulation of ion concentrations and reuptake of neurotransmitters, such as glutamate. The consequences are calcium overload, reactive oxygen species formation, and excitotoxicity. These events are intimately related to the activation of necrotic and apoptotic cell death programs, and further exacerbate the secondary stage of the injury, being a hallmark of spinal cord injury. This is why restoring mitochondrial function during the early stage of secondary injury could represent a potentially effective therapeutic intervention to overcome the motor and sensory failure produced by spinal cord injury. This review discusses the most recent evidence linking mitochondrial dysfunction with axonal regeneration failure in the context of spinal cord injury. It also covers the future of mitochondria-targeted therapeutical approaches, such as antioxidant molecules, removing mitochondrial anchor proteins, and increasing energetic metabolism through creatine treatment. These approaches are intended to enhance functional recovery by promoting axonal regeneration-reconnection after spinal cord injury.

Key words: adenosine triphosphate, axonal regeneration, creatine, mitochondria dysfunction, mitochondria, spinal cord injury

. 线粒体功能障碍作为脊髓损伤的靶点：病理过程和治疗方法之间的密切关系[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2023, 18(10): 2161-2166.

Julieta Schmidt, Héctor Ramiro Quintá. Mitochondrial dysfunction as a target in spinal cord injury: intimate correlation between pathological processes and therapeutic approaches[J]. Neural Regeneration Research, 2023, 18(10): 2161-2166.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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文章快阅

延伸阅读

NRR：美国明尼苏达大学Héctor Ramiro Quintá团队讨论在脊髓损伤背景下线粒体功能障碍与轴突再生失败的最新证据

创伤性脊髓损伤中断了所有轴突与病变部位下方和上方神经元目标的连接。这种中断导致运动、感觉和自律神经功能的暂时或永久改变。在这种病变中，神经元再生程序的重新激活出现了失败。这种失败阻止了断裂的轴突在病变处的重新生长，也阻止了其与神经元目标的重新连接。因此，自发修复的缺失导致了损伤以下的自主运动控制的持续障碍。几十年来，轴突再生和重新连接一直被认为是脊髓损伤修复的圣杯。人们认为 "靶标 "可能是修复被脊柱损伤打断的长运动和感觉束，其复杂过程包括：受伤轴突剥离，轴突内部细胞骨架结构重建，重建健康生长锥和轴突载体组装。这些生物过程需要有效地产生三磷酸腺苷，而脊髓损伤后线粒体功能障碍会影响三磷酸腺苷的产生。从病理学的角度来看，在脊髓损伤的二级阶段，线粒体的平衡被破坏，主要是在断裂轴突的远端部分。这导致三磷酸腺苷水平下降，随后三磷酸腺苷依赖性离子泵失活，这对调节离子浓度和神经递质（如谷氨酸）的再摄取是必要的。其后果是钙超载、活性氧形成和兴奋性中毒。这些事件与坏死和凋亡细胞死亡程序的激活密切相关，并进一步加剧了损伤的二级阶段，是脊髓损伤的一个标志。因此，在继发性损伤的早期阶段恢复线粒体功能可能是一种潜在的有效治疗措施，以克服脊髓损伤产生的运动和感觉障碍。

来自美国明尼苏达大学Héctor Ramiro Quintá团队认为，脊髓损伤后线粒体功能的恢复似乎是推动新治疗方法的绝佳目标。脊髓损伤后轴膜和轴浆的封闭、再生和重新连接依赖于适当的细胞骨架再聚合；这一过程需要生产生物燃料。没有三磷酸腺苷作为生物燃料，就没有办法激活微管和微丝的动态再聚合。高水平的活性氧与适当的肌动蛋白和微管蛋白聚合呈负相关。因此，三磷酸腺苷形成和活性氧水平降低之间的适当串扰对于促进神经元修复是必要的。尖端基因技术操纵的新时代允许在体内修改某些基因。例如，Snph缺失增强了脊髓损伤后的线粒体运输，以帮助恢复线粒体的完整性并重新建立能量水平。这种效应促进皮质脊髓束轴突的萌发和再生以及运动功能的恢复。尽管这种方法在小鼠身上得到了成功证明，但迄今为止尚未在人类身上进行过测试；这可能是未来一种有趣的测试方法。对于更复杂的治疗，促进轴突修复和运动功能恢复的微创方法可能是有利的。这些微创方法之一可能是肌酸治疗，这是一种血脑屏障渗透分子。肌酸的施用作为能量促进剂，以提高受损轴突中的局部代谢，从而刺激轴突再生、重新连接和运动恢复。因此，这种治疗可以很容易地作为脊髓损伤临床环境中的潜在辅助剂。正如在脊髓损伤小鼠模型中所看到的，与SnPh基因治疗中观察到的相比，肌酸的全身给药对轴突再生的影响较小，开发新的或更有效的能量促进剂以更有效地穿过血脑屏障可能是治疗的新方向。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2023年 10 月 10 期发表。