增强溶酶体生物发生作为神经退行性疾病的潜在治疗途径

doi:10.4103/1673-5374.371346

摘要/Abstract

摘要： https://orcid.org/0000-0003-2845-5739 (Yang Li)

Abstract: Millions of people are suffering from Alzheimer’s disease globally, but there is still no effective treatment for this neurodegenerative disease. Thus, novel therapeutic approaches for Alzheimer’s disease are needed, which requires further evaluation of the regulatory mechanisms of protein aggregate degradation. Lysosomes are crucial degradative organelles that maintain cellular homeostasis. Transcription factor EB-mediated lysosome biogenesis enhances autolysosome-dependent degradation, which subsequently alleviates neurodegenerative diseases, including Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, and Huntington’s disease. In this review, we start by describing the key features of lysosomes, including their roles in nutrient sensing and degradation, and their functional impairments in different neurodegenerative diseases. We also explain the mechanisms — especially the post-translational modifications — which impact transcription factor EB and regulate lysosome biogenesis. Next, we discuss strategies for promoting the degradation of toxic protein aggregates. We describe Proteolysis-Targeting Chimera and related technologies for the targeted degradation of specific proteins. We also introduce a group of LYsosome-Enhancing Compounds, which promote transcription factor EB-mediated lysosome biogenesis and improve learning, memory, and cognitive function in APP-PSEN1 mice. In summary, this review highlights the key aspects of lysosome biology, the mechanisms of transcription factor EB activation and lysosome biogenesis, and the promising strategies which are emerging to alleviate the pathogenesis of neurodegenerative diseases.

Key words: Alzheimer’s disease, degradation, lysosome biogenesis, LYsosome-Enhancing Compounds, neurodegenerative diseases, post-translational modifications, protein aggregates, transcription factor EB

. 增强溶酶体生物发生作为神经退行性疾病的潜在治疗途径[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2023, 18(11): 2370-2376.

Wenlong Xue, Jie Zhang, Yang Li. Enhancement of lysosome biogenesis as a potential therapeutic approach for neurodegenerative diseases[J]. Neural Regeneration Research, 2023, 18(11): 2370-2376.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

NRR杂志被国际重要数据库收录

科学引文索引（Science Citation Index Expanded，SCI）

美国国立医学图书馆（PubMed）

美国国立医学图书馆开放获取全文数据库（PubMed Central, PMC）

美国生物学文摘数据库（BIOSIS previews, BP）

美国《化学文摘》（Chemical Abstracts, CA）

Scopus荷兰《医学文摘库/医学文摘》（Excerpta Medica, EM）

波兰《哥伯尼索引》（Index of Copurnicus, IC）

OvidSP平台数据库

中国科学引文数据库（CSCD）

中国科技期刊数据库-统计源期刊（CSTPCD）

编委会

主编Editor-in-Chief

苏国辉院士（Kwok-fai So, Chair Professor and Head, Jessie Ho Professor in Neuroscience, Department of Anatomy, The University of Hong Kong）。

徐晓明教授（Xiao-ming Xu, Professor and Mari Hulman George Chair of Neurological Surgery, Scientific Director of Spinal Cord and Brain Injury Research Group, Indiana University School of Medicine）

联系方式：Email: szb@nrren.org 电话：+86 138 0499 8773

编委会成员

期刊编委队伍由国际神经再生领域著名学者、中国科学院院士、香港大学苏国辉教授和美国印第安纳大学徐晓明教授领导的由100多位国际神经再生优秀专家组成。共同致力于创办一本发表神经再生领域专业学术研究经同行严格评审的优秀学术期刊。

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材料方法

讨论

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（3）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

摘要：非结构式， 250单词。

引言：

主体内容：

总结：

作者贡献：

利益冲突：

参考文献：采用 Journal of Neuroscience格式。

特邀述评类文章：观点、点评、研究亮点、给编辑的信等。

特邀观点栏目文章要求：

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对此科研过程的认识和总结。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

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（1）点评文章为点评在本刊发表的文章，研究亮点文章为点评国际优秀杂志近期或在线提前发表的前沿性的优秀文章。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

给编辑的信栏目文章要求：

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（2）全文1000- 2000单词，不包括参考文献，文章不需要摘要、图和表格，出版后1个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

文章快阅

延伸阅读

NRR：中国复旦大学Yang Li团队报道增强溶酶体生物发生可减轻神经退行性疾病的发病机制

全球有数百万人口患有阿尔茨海默病，但这种神经退行性疾病仍没有有效的治疗方法。需要进一步评估阿尔茨海默病的新治疗方法和蛋白质聚集体降解的调节机制。溶酶体是维持细胞稳态的重要降解细胞器。转录因子EB介导的溶酶体生物发生增强了自身溶酶体依赖性降解，从而减轻了神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病。阿尔茨海默病的发病机制以蛋白质聚集体的积累为特征，包括β-淀粉样蛋白和MAPT/Tau，这随后导致神经元细胞丢失和人脑功能障碍。根据最近的一项研究，自噬溶酶体系统的功能障碍加剧了阿尔茨海默病的发病机制。在阿尔茨海默病的动物模型Tg2576/TRGL小鼠中，自溶体酸化的损害发生在β-淀粉样蛋白在大脑中积累之前。

来自中国复旦大学Yang Li团队认为，溶酶体生物发生增强降解是一种强有力的策略。转录因子 EB是促进溶酶体生物发生的关键调节因子之一。增强转录因子 EB活性和溶酶体生物发生的小分子化合物是改善阿尔茨海默病的潜在治疗剂。基于小分子化合物的筛选，鉴定了一系列促进转录因子 EB活化和稳定表达转录因子 EB-增强绿色荧光蛋白细胞溶酶体生物发生的溶酶体增强化合物。HEP14（5β-O-angelate-20-脱氧辛醇）通过PKC-GSK3β-转录因子 EB途径和PKC-JNK/p38-ZKSCAN3途径促进溶酶体生物发生。溶酶体增强化合物LH2-051直接与DAT结合并抑制DAT。LH2-051通过DAT-CDK9-TFEB轴促进转录因子 EB活化和溶酶体生物发生。溶酶体增强化合物主要增强溶酶体依赖性降解。针对蛋白质聚集体的药物鸡尾酒疗法将是提高自溶体降解效率和改善神经退行性疾病的潜在途径。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2023年11 月 11 期发表。