单侧脊神经结扎非人灵长类动物疼痛相关脑区激活的潜在性别差异

doi:10.4103/1673-5374.371382

摘要/Abstract

摘要：

当前，临床中缺少强力的慢性疼痛镇痛剂的部分原因是缺乏反映临床疼痛状态的动物模型。实验用功能磁共振成像观察了雄性和雌性食蟹猴单侧L7脊神经结扎后，刺激诱发的大脑激活以及临床镇痛药普瑞巴林、度洛西汀和吗啡对食蟹猴大脑激活的影响。用改良的直腿抬高试验评估清醒食蟹猴的疼痛严重程度，并诱发麻醉动物的区域脑激活和观察临床镇痛剂对清醒疼痛行为和区域大脑激活的潜在影响。在脊神经结扎之后，雄性和雌性食蟹猴都表现出同侧直腿抬高阈值的明显下降，这表明存在着神经根性疼痛。吗啡干预增加了雄性和雌性食蟹猴的直腿抬高阈值，而度洛西汀和普瑞巴林却没有。在雄性食蟹猴中，患侧直腿抬高激活了对侧岛叶和体感皮质以及丘脑。在雌性食蟹猴中，同侧直腿抬高激活了扣带回皮质和对侧岛叶和体感皮质。对侧直腿抬高未引起大脑激活。吗啡减少了雄性和雌性食蟹猴的所有脑区的激活程度。在雄性食蟹猴中，普瑞巴林和度洛西汀均未降低大脑激活程度。然而，在雌性食蟹猴中，普瑞巴林和度洛西汀则降低了扣带回皮质的激活程度。结果表明，周围神经损伤后，脑区的激活程度存在性别差异。大脑激活的性别差异性可能对临床慢性疼痛感知和对镇痛剂反应产生不同的影响。未来的神经性疼痛管理方法需要考虑疼痛机制和治疗效果的潜在性别差异。

https://orcid.org/0000-0001-7372-979X (Aldric Hama)

Abstract: The lack of truly robust analgesics for chronic pain is owed, in part, to the lack of an animal model that reflects the clinical pain state and of a mechanism-based, objective neurological indicator of pain. The present study examined stimulus-evoked brain activation with functional magnetic resonance imaging in male and female cynomolgus macaques following unilateral L7 spinal nerve ligation and the effects of clinical analgesics pregabalin, duloxetine, and morphine on brain activation in these macaques. A modified straight leg raise test was used to assess pain severity in awake animals and to evoke regional brain activation in anesthetized animals. The potential effects of clinical analgesics on both awake pain behavior and regional brain activation were examined. Following spinal nerve ligation, both male and female macaques showed significantly decreased ipsilateral straight leg raise thresholds, suggesting the presence of radicular-like pain. Morphine treatment increased straight leg raise thresholds in both males and females whereas duloxetine and pregabalin did not. In male macaques, the ipsilateral straight leg raise activated contralateral insular and somatosensory cortex (Ins/SII), and thalamus. In female macaques, the ipsilateral leg raise activated cingulate cortex and contralateral insular and somatosensory cortex. Straight leg raises of the contralateral, unligated leg did not evoke brain activation. Morphine reduced activation in all brain regions in both male and female macaques. In males, neither pregabalin nor duloxetine decreased brain activation compared with vehicle treatment. In females, however, pregabalin and duloxetine decreased the activation of cingulate cortex compared with vehicle treatment. The current findings suggest a differential activation of brain areas depending on sex following a peripheral nerve injury. Differential brain activation observed in this study could underlie qualitative sexual dimorphism in clinical chronic pain perception and responses to analgesics. Future pain management approaches for neuropathic pain will need to consider potential sex differences in pain mechanism and treatment efficacy.

Key words: biomarkers, functional magnetic resonance imaging, lumbar radicular pain, Macaca fascicularis, neuroimaging, neuropathic pain, sciatica, straight leg raise

. 单侧脊神经结扎非人灵长类动物疼痛相关脑区激活的潜在性别差异[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2023, 18(11): 2466-2473.

Kanae Murata, Kenya Nozawa, Mayumi Matsushita, Aozora Yamashita, Rintaro Fujii, Yuji Awaga, Aldric Hama, Takahiro Natsume, Go Yoshida, Yukihiro Matsuyama, Hiroyuki Takamatsu. Potential sex differences in activation of pain-related brain regions in nonhuman primates with a unilateral spinal nerve ligation[J]. Neural Regeneration Research, 2023, 18(11): 2466-2473.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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延伸阅读

NRR：日本学者提出神经性疼痛管理需要考虑潜在的性别差异

以往的临床前和临床神经性疼痛研究利用体内神经影像学手段已经确定了一些外周皮肤刺激激活的脑区。被激活的脑区包括 "外侧疼痛系统"，其中包括岛叶/第二体感皮质（Ins/SII）、初级体感皮质和丘脑腹后外侧，以及 "内侧疼痛系统"，其中包括前扣带皮质（CC）、丘脑内侧核和前岛叶皮质。外侧疼痛系统在介导疼痛的感觉-辨别方面起作用，而内侧疼痛系统与疼痛的情感-认知成分有关。大鼠在周围神经损伤之前，这些脑区对无害的刺激几乎没有反应。在神经损伤后，这些脑区对以前的无害刺激表现出激活。因此，神经病变或敏感状态下的诱发脑激活可以作为神经病变疼痛的机制性标志。然而，这些被激活的脑区对治疗药物的反应性还有待广泛的评估。

虽然在神经病理性疼痛的啮齿动物模型中激活的脑区似乎与神经病理性疼痛患者激活的脑区相似，但啮齿动物和人类之间存在关键的遗传、分子、神经解剖学和神经生理学差异，可能会限制来自啮齿动物的研究结果的可转化性。相比之下，非人灵长类动物（NHP）在系统发育和神经解剖学上更接近人类。。

雄性和雌性食蟹猴对急性有害刺激的反应是相似的。然而，在慢性疼痛模型中，不同性别非人灵长类动物对体感刺激的反应还没有报道。而且，虽然在坐骨神经慢性压迫性损伤（CCI）的食蟹猴模型和神经病理性疼痛患者之间观察到了诱发的大脑激活和药理学的相似之处，但目前还不清楚该动物模型是否能推广到其他临床神经病理性疼痛的研究。

日本滨松制药研究公司（Hamamatsu Pharma Research, Inc.）的 Aldric Hama研究团队在发表于《中国神经再生研究（英文版）》2023年第11期的研究中，用功能磁共振成像（fMRI）观察了单侧L7脊神经结扎雄性和雌性食蟹猴后，刺激诱发的大脑激活以及临床镇痛药普瑞巴林、度洛西汀和吗啡对食蟹猴大脑激活的影响。用改良的直腿抬高试验评估清醒食蟹猴的疼痛严重程度，并诱发麻醉动物的区域脑激活和观察临床镇痛剂对清醒疼痛行为和区域大脑激活的潜在影响。发现食蟹猴在脊神经结扎后，存着神经根性疼痛。吗啡干预增加了雄性和雌性食蟹猴的直腿抬高阈值，而度洛西汀和普瑞巴林却没有。在雄性食蟹猴中，患侧直腿抬高激活了对侧岛叶和体感皮质以及丘脑。在雌性食蟹猴中，同侧直腿抬高激活了扣带回皮质和对侧岛叶和体感皮质。对侧直腿抬高未引起大脑激活。吗啡减少了雄性和雌性食蟹猴的所有脑区的激活程度。在雄性食蟹猴中，普瑞巴林和度洛西汀均未降低大脑激活程度。然而，在雌性食蟹猴中，普瑞巴林和度洛西汀则降低了扣带回皮质的激活程度。结果表明，周围神经损伤后，脑区的激活程度存在性别差异。大脑激活的性别差异性可能对临床慢性疼痛感知和对镇痛剂反应产生不同的影响。未来的神经性疼痛管理方法需要考虑疼痛机制和治疗效果的潜在性别差异。