Lin28：中枢神经系统再生和修复的治疗靶点

doi:10.4103/1673-5374.375322

摘要/Abstract

摘要： https://orcid.org/0000-0001-5685-9701 (Shuxin Li)

Abstract: Axon disconnection in the central nervous system (CNS) usually causes signal transduction failure and severe functional deficits in patients with neurological disorders. Currently, there is no cure for patients with CNS axon injury and they usually suffer from life-long neurological defects (e.g., paralysis, loss of sensory function, and autonomic dysfunction) and life-threatening complications (e.g., autonomic dysreflexia). In contrast to sufficient regeneration of severed peripheral axons, CNS neurons generally fail to regrow their axons after axotomy. The nonpermissive extrinsic environment and reduced intrinsic regenerative capacity mostly contribute to the regeneration failure of CNS axons. Reactive glial scar tissue around the lesion may have beneficial effects by preventing the primary injury from spreading to adjacent regions at the acute stage, but it eventually hinders axon regrowth by producing physical scar barriers and inhibitory molecules, especially upregulation of chondroitin sulfate proteoglycans around the lesion (Tran et al., 2018). Myelin-associated inhibitors generated by oligodendrocytes, including Nogo, myelin associated glycoprotein, and oligodendrocyte-myelin glycoprotein, partly contribute to the failure of CNS axon regeneration. In the past decades, numerous neuroscientists have focused on identifying novel genes and highly effective strategies to boost the intrinsic growth capacity of mature neurons. A great number of signaling pathways (e.g., phosphatase and tensin homolog (PTEN)/phosphoinositide 3-kinases (PI3K)/protein kinase B (Akt) and Janus kinase/signal transducer and activator of transcription) and transcriptional factors (e.g., Krüppel-like factors, MYC proto-oncogene, and SRY-box transcription factor 11) can regulate the regrowth of injured CNS neurons (Williams et al., 2020). Targeting certain genes, such as PTEN suppression, could induce substantial regrowth of injured CNS neurons, but none of these gene targets have been translated to clinical trials for human treatments. It thus is necessary to identify better targets that may impact multiple pathways for cell growth and provide a more effective approach for CNS regeneration. Recently, the RNA-binding protein Lin28 has become an attractive molecular target for promoting the dramatic regeneration of lesioned CNS neurons (Wang et al., 2018; Nathan et al., 2020), indicating the therapeutic potential of targeting Lin28 and its associated genes for neurological disorders.

. Lin28：中枢神经系统再生和修复的治疗靶点[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2024, 19(2): 397-398.

Shuo Wang, Shuxin Li. Lin28 as a therapeutic target for central nervous system regeneration and repair[J]. Neural Regeneration Research, 2024, 19(2): 397-398.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

NRR杂志被国际重要数据库收录

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延伸阅读

NRR：美国天普大学Lewis Katz医学院Shuxin Li团队认为Lin28是中枢神经系统再生和修复的治疗靶点

最近，RNA结合蛋白Lin28已成为促进受损中枢神经系统神经元显著再生的一个有吸引力的分子靶点。Lin28通过阻断let-7的生物发生来抑制胚胎干细胞的分化。Lin28抑制let-7可增强多种细胞生长因子的活性，包括MYC原癌基因、Ras-GTPase和细胞周期调节因子。Lin28a通过将特异性信使核糖核酸转运到多聚体并增加其翻译和稳定性来增强蛋白质合成，如胰岛素样生长因子2、肌源性分化1和酸性核糖体磷蛋白P0核糖体蛋白。Lin28可以改善几种代谢酶的mRNA翻译，这些代谢酶促进糖酵解和氧化磷酸化，通过激活胰岛素PI3K调节葡萄糖稳态。Lin28也可以通过miRNA非依赖性机制调节细胞功能。从胚胎第6.5-8.5天开始，Lin28在小鼠胚胎的所有3个胚层中都高度表达，在胚胎8.5-17.5d神经管的神经上皮中表达。Lin28a也在发育中的大脑皮质脑室和室下区广泛表达，并随着分化的发生而逐渐减少。Lin28a定位于神经元前体细胞的细胞质中，在大脑早期发育过程中对神经细胞增殖起着重要作用。过表达Lin28a会增加神经元前体细胞的增殖和大脑大小。从胚胎期到出生后，Lin28a和Lin28b的mRNA水平降低。

最近，转基因小鼠或病毒载体上调的Lin28a可刺激成年小鼠的运动和感觉轴突的长距离再生。此外腺相关病毒载体转染Lin28也能促进脊髓损伤成年小鼠皮质脊髓束中轴突的再生。在成熟的中枢神经系统神经元中上调Lin28可以将其重新编程为生长状态。视网膜中Lin28a蛋白的Tg上调也促进了视神经的可持续再生，并防止了视神经挤压成年小鼠视网膜神经节细胞的凋亡。Lin28可能通过let-7依赖性和非依赖性途径促进成熟神经元的再生。Lin28似乎还通过作用于其他信号通路介导神经元生长，如细胞外调节蛋白激酶和腺苷单磷酸激活蛋白激酶的激活、胰岛素样生长因子的下游信号通路。最近的研究支持Lin28信号通过靶向投射神经元和/或相互作用的中间神经元，在调节成熟神经元的生长状态和轴突再生中发挥关键作用。靶向Lin28也可以控制中枢神经系统中其他类型神经元的生长和分化。Lin28在某些类型的神经胶质细胞中的过度表达可以在体外和啮齿类动物模型中将其重新编程为神经元。因此，使用病毒方法和细胞选择性启动子来控制Lin28信号的表达具有高吸引力。

最近有研究支持Lin28在控制成年哺乳动物受损中枢神经系统神经元再生中的关键作用。Lin28的激活刺激中枢神经系统损伤后成熟运动神经元和感觉神经元的强大再生，表明该基因的上调重新编程了成熟中枢神经系统神经元，并增强了轴切断后的再生能力。因此，靶向Lin28是一种非常有吸引力的修复不同细胞类型的方法，包括不同群体的中枢神经系统神经元。由于Lin28对细胞生长的调节在蠕虫、啮齿类动物和人类中是进化保守的，因此将Lin28介导的细胞生长的最新发现转化为临床应用至关重要，如治疗脊髓损伤后的中枢神经系统轴突损伤、创伤性脑损伤、中风和青光眼。在哺乳动物研究中，AAV-Lin28的损伤后应用在再生切断的轴突和恢复某些功能方面显示出有希望的结果。

因此，来自美国天普大学Lewis Katz医学院Shuxin Li团队认为有关Lin28神经功能的最新发现可能通过增强神经元存活、轴突再生和受损中枢神经系统神经元的重新连接，这将有助于确定治疗中枢神经系统疾病的创新且实用的策略。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2024年2月2期发表。