NRR： MXenes在神经再生领域具有巨大的潜在应用价值
撰文：廖梦晖，崔庆月，胡扬楠，邢佳玥，武丹绮，郑莎莎，赵宇，于亚峰，孙敬武，柴人杰
神经系统损伤后再生能力有限，而神经组织工程在神经系统损伤修复方面显示出独特优势。在近年来开发的各种生物材料中，自上而下法制备的MXenes具有优异的生物相容性、导电性、表面亲水性和力学性能，且易于表面改性。但目前大多数MXenes的稳定性有待提高，更多的合成方法有待探索。它们是神经细胞再生和神经重建的良好基质，具有广阔的应用前景。MXenes在神经科学中的应用，主要是在细胞层面，其在体内的长期生物安全性和作用也有待进一步探索。MXenes在一些神经细胞中具有良好的生物相容性，能够调节神经细胞的增殖、分化和成熟以及促进神经损伤后的再生和恢复，在神经再生和修复应用中发挥积极作用。
近期，东南大学柴人杰教授联合中国科学技术大学孙敬武教授，苏州大学于亚峰副教授，四川大学华西医院耳鼻喉科赵宇教授在《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“Recent advances in the application of MXenes for neural tissue engineering and regeneration”的综述论文，认为MXenes在神经再生中的具有巨大的潜在应用价值。二维和三维MXene的生物相容性已在某些类型的神经细胞中得到证实，如神经干细胞、螺旋神经节神经元、海马细胞、永生化肿瘤细胞系、生物体和脊髓等，能够促进这些类型的神经细胞增殖、分化和再生，是具有优良生物医学载体的材料。基于MXenes的材料将在神经再生和修复应用中发挥积极作用。东南大学廖梦晖、崔庆月、胡扬楠为文章的共同第一作者，柴人杰教授、孙敬武教授、于亚峰副教授和和赵宇教授为通讯作者。
周围神经系统和中枢神经系统损伤可导致患者运动和感觉功能丧失，严重影响患者的生活质量。中枢神经系统和周围神经系统损伤后的再生能力不足，因此需要新的方法来重建神经系统的结构和恢复功能。神经组织工程已成为神经系统再生的一种有前途的方法。通过应用生物材料，可以调节与神经细胞的相互作用，并利用这些信号来指导细胞的发育、成熟、增殖和分化[1-2]。在神经系统的发育过程中，电活动通过调节信号传递和神经元网络活动发挥着重要作用。因此，MXenes及其衍生物等电纳米材料已被广泛用于构建神经细胞的微环境。
过渡金属碳化物和氮化物（MXenes）是一种晶体纳米材料，具有氟、羟基、氧等多种表面官能团，可作为蛋白质或药物的载体。MXene结构成分多样，其通式为Mn+1XnTx，其中M为过渡金属，X为碳或氮，Tx为外层过渡金属层表面末端，n为1-4[3]。MXenes具有良好的导电性、表面亲水性和机械性能。由于这些特性，MXene表现出良好的亲水性、表面柔韧性、高金属导电性、生物相容性等特性，因此具有广泛的可能用途。MXenes在生物医学工程领域也具有相当大的应用前景，如纳米医学、生物传感、抗菌治疗、诊断成像、治疗学和药物输送系统。
MXenes在多种神经细胞中具有良好的生物相容性，如神经干细胞（Neural Stem Cells，NSCs）、螺旋神经节神经元（Spiral Ganglion Neuron，SGNs）、海马细胞、永生化肿瘤细胞系、脊髓（Spinal Cord，SC）等。这些研究表明MXenes具有支持神经元生长和网络形成的生物相容性[4-6]。近年来，MXene在神经再生方面的潜力已被报道，包括2D MXene衬底和包含MXene纳米片的3D MXene水凝胶体系（图1）。电刺激在诱导合适干细胞反应中起着至关重要的作用，在调节干细胞的增殖、自我更新和分化方面具有很大的潜力[7]。Guo等[4]发现电刺激可以增强NSCs的功能。干细胞治疗与生物材料结合治疗多种神经退行性疾病具有广阔的前景。Li等[8]发现电刺激耦合Ti3C2Tx MXene可显著增强神经干细胞的增殖，在强去极化时促进神经元分化，增加突触释放频率，从而增强突触传递。Xiao等[9]发现MXene保留了神经元连接神经元回路发育的基本生理功能。
为了更好地模拟细胞环境，Zhang等[10]将Ti3C2Tx MXene纳米材料与Matrigel结合，在体外建立了耳蜗类器官与螺旋神经节神经元(SGNs)共培养体系。他们发现这种含有一定浓度Ti3C2Tx MXene的3D水凝胶适用于Cochlea-Orgs，并具有促进其增殖、成熟和类器官毛细胞形成的能力。Liao等构建了由人工耳蜗植入装置和导电Ti3C2Tx MXene-Matrigel水凝胶组成的三维电声刺激系统[5]。三维Ti3C2Tx MXene水凝胶正向调控SNGs的生长成熟。此外，SGNs表现出更多的突触数量和更高的钙振荡频率，这表明三维Ti3C2Tx MXene体系可以促进SGNs成熟突触的形成和细胞间信号的传递。该研究对促进听神经损伤后的再生和恢复具有潜在价值。Cai等[11]基于微槽水凝胶薄膜制备了Gel-MXene水凝胶神经导管。体外实验表明，该三维MXene系统不仅能正向调节NSCs的分化和定向增殖，还能有效修复SC损伤的完整横断以及修复神经与再生神经之间的连接。他们的工作使构建神经修复装置成为可能，可以应用于神经科学研究、诊断和治疗。
图1 MXenes在神经组织工程和再生中的应用
总之，MXenes具有独特的性质，在神经再生中的具有巨大的潜在应用价值。大多数MXenes都是通过自上而下的蚀刻合成的，这在实验条件和产物方面缺乏控制，并且所获得的产物的稳定性需要提高。未来，需要探索更多的合成方法来制备更稳定的MXenes，如自底向上合成，其具有可控的形态、结构和性质。尽管MXene的生物相容性已在某些类型的神经细胞中得到证实，如神经干细胞、螺旋神经节神经元、海马细胞、永生化肿瘤细胞系、生物体和脊髓等，但大多数都是基于细胞实验的。MXenes的长期生物安全性仍不清楚，尚未进行系统评估。未来，仍有许多问题需要解决，如MXenes在小动物模型和大动物模型上的慢性毒性、生物分布、免疫活性等。因此，建立一种有效的动物模型至关重要。MXenes能够促进某些类型的神经细胞增殖、分化和再生，是具有优良生物医学载体的材料。一方面，还需要进一步的研究来阐明MXenes对靶向神经细胞直接介导的调节机制。另一方面，3D MXenes系统的应力特性及其进一步的应用现状还有待进一步探索。此外，建立神经损伤的动物模型，探索MXenes在体内的植入途径和功能验证，为临床应用提供进一步的研究基础，也是至关重要的。总的来说，基于MXenes的材料将在神经再生和修复应用中发挥积极作用。
原文链接：https://doi.org/10.4103/1673-5374.379037
参考文献
1. Santos T, Boto C, Saraiva CM, et al. Nanomedicine approaches to modulate neural stem cells in brain repair. Trends Biotechnol. 2016;34:437-439.
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4. Guo R, Xiao M, Zhao W, et al. 2D Ti(3)C(2)T(x)MXene couples electrical stimulation to promote proliferation and neural differentiation of neural stem cells. Acta Biomater. 2022;139:105-117.
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7. Thrivikraman G, Boda SK, Basu B. Unraveling the mechanistic effects of electric field stimulation towards directing stem cell fate and function: A tissue engineering perspective. Biomaterials. 2018;150:60-86.
8. Li Y, Hu Y, Wei H, et al. Two-dimensional Ti3C2Tx MXene promotes electrophysiological maturation of neural circuits. J Nanobiotechnology. 2022;20:398.
9. Xiao M, Li X, Pifferi S, et al. 2D MXene interfaces preserve the basal electrophysiology of targeted neural circuits. Nanoscale. 2022;14:10992-11002.
10. Zhang Z, Gao S, Hu YN, et al. Ti(3) C(2) T(x) MXene composite 3D hydrogel potentiates mTOR signaling to promote the generation of functional hair cells in cochlea organoids. Adv Sci (Weinh). 2022;9:e2203557.
11. Cai J, Zhang H, Hu Y, et al. GelMA-MXene hydrogel nerve conduits with microgrooves for spinal cord injury repair. J Nanobiotechnology. 2022;20:460.
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柴人杰实验室
第一作者介绍：
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第一作者：廖梦晖博士
廖梦晖，东南大学博士，主要研究方向：神经组织工程及耳聋基因的致聋机制研究，相关工作发表在ACS Nano，J Mater Chem B等有国际影响力的学术期刊上，参与SCI论文8篇。
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并列第一作者：崔庆月硕士
崔庆悦，毕业于东南大学生物医学工程专业，而后在柴人杰教授的指导监督下进行研究生学习。
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并列第一作者：胡扬楠博士
胡扬楠，东南大学博士。主要研究方向：神经组织工程及内耳类器官，相关工作发表在ACS Nano、Advanced Science等有国际影响力的学术期刊上，近5年以第一作者及共同第一作者身份发表文章12篇，总影响因子126.994。
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通讯作者介绍：
柴人杰教授
柴人杰，东南大学首席教授，东南大学生命健康高等研究院执行院长、生命科学与技术学院副院长；教育部长江学者特聘教授，国家重点研发计划首席科学家，青年千人，国家优青。现任中国生物物理学会听觉分会会长；中国生理学会干细胞生理专委会副主委、候任主委。长期致力于神经元和内耳毛细胞的再生和保护研究，近5年在Cell，NC等期刊发表通讯作者论文97篇。先后获江苏省青年科技奖，教育部自然科学一等奖等奖励。
孙敬武教授
孙敬武，中国科学技术大学附属第一医院副院长、耳鼻咽喉头颈外科主任医师。获得安徽省科技进步奖四项，承担国家自然基金等多项科研课题10项，在国内外核心期刊发表文章150余篇，著作2部。
于亚峰副教授
主任医师，专业学位博士生导师。研究方向：感音神经性耳聋的毛细胞损伤保护机制的研究与周围性眩晕的基础与临床研究。发表SCI论文19篇，二区5篇，中华3篇。参编著作一部，参与编写一项国家级技术规范，参与编写一项中华医学会的专家共识。
赵宇教授#br#
赵宇，博士生导师，耳鼻咽喉头颈外科副主任。四川省学术和技术带头人，四川省卫计委学术带头人，中华医学会耳鼻咽喉头颈外科青委会副主任委员，四川省医师协会耳鼻咽喉头颈外科分会候任会长。
