肌萎缩侧索硬化中TAR DNA结合蛋白43的致病机制

doi:10.4103/1673-5374.382233

摘要/Abstract

摘要：

肌萎缩侧索硬化是一种致命的运动神经元疾病,其致病机制复杂。值得注意的是，在97%的肌萎缩侧索硬化患者中可观察到TAR-DNA结合蛋白43包含物。TAR-DNA结合蛋白43是一种高度保守的异质核核糖核蛋白，功能丰富，包括mRNA稳定、转录、翻译、剪接、轴突转运、凋亡、表观遗传修饰和隐外显子包合或抑制等，其在肌萎缩侧索硬化中的发病机制研究正在兴起。文章首先总结了TAR-DNA结合蛋白43的主要结构及相关生理功能；然后，重点讨论了目前提出的肌萎缩侧索硬化中TAR-DNA结合蛋白43致病机制，包括核质转运障碍、RNA功能失调、翻译后修饰、液液相分离、应激颗粒、线粒体功能障碍、氧化应激、轴突转运障碍、蛋白质质量控制系统失调、非细胞自主功能（胶质细胞功能和朊病毒样传播）。对TAR-DNA结合蛋白43的致病机制进行归纳总结有利于探索肌萎缩侧索硬化治疗新靶点和发现可靠的生物标志物。

https://orcid.org/0000-0002-1762-6689 (Xinxin Wang); https://orcid.org/0000-0001-7315-5036 (Yushu Hu); https://orcid.org/0000-0003-0313-3434 (Renshi Xu)

Abstract: The onset of amyotrophic lateral sclerosis is usually characterized by focal death of both upper and/or lower motor neurons occurring in the motor cortex, basal ganglia, brainstem, and spinal cord, and commonly involves the muscles of the upper and/or lower extremities, and the muscles of the bulbar and/or respiratory regions. However, as the disease progresses, it affects the adjacent body regions, leading to generalized muscle weakness, occasionally along with memory, cognitive, behavioral, and language impairments; respiratory dysfunction occurs at the final stage of the disease. The disease has a complicated pathophysiology and currently, only riluzole, edaravone, and phenylbutyrate/taurursodiol are licensed to treat amyotrophic lateral sclerosis in many industrialized countries. The TAR DNA-binding protein 43 inclusions are observed in 97% of those diagnosed with amyotrophic lateral sclerosis. This review provides a preliminary overview of the potential effects of TAR DNA-binding protein 43 in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis, including the abnormalities in nucleoplasmic transport, RNA function, post-translational modification, liquid-liquid phase separation, stress granules, mitochondrial dysfunction, oxidative stress, axonal transport, protein quality control system, and non-cellular autonomous functions (e.g., glial cell functions and prion-like propagation).

Key words: amyotrophic lateral sclerosis, axonal transport, liquid-liquid phase separation, non-cellular autonomous functions, oxidative stress, pathogenesis, post-translational modification, protein quality control system, stress granules, TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43)

. 肌萎缩侧索硬化中TAR DNA结合蛋白43的致病机制[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2024, 19(4): 800-806.

Xinxin Wang, Yushu Hu, Renshi Xu. The pathogenic mechanism of TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) in amyotrophic lateral sclerosis[J]. Neural Regeneration Research, 2024, 19(4): 800-806.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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讨论

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（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

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主体内容：

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参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

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延伸阅读

NRR：江西省人民医院徐仁伵团队总结肌萎缩侧索硬化中的TDP-43致病机制

肌萎缩侧索硬化是一种致命的运动神经元疾病，诊断后的中位生存期为 3-5 年，5-10% 的患者存活超过10年，目前只有利鲁唑、依达拉奉、苯丁酸钠/牛磺酸二醇在部分发达国家被许可使用。该疾病致病机制复杂，值得注意的是，在97%的肌萎缩侧索硬化患者中可观察到TAR-DNA结合蛋白-43（TAR DNA binding protein 43，TDP-43）包含物。TDP-43是一种高度保守的异质核核糖核蛋白，功能丰富，包括mRNA稳定、转录、翻译、剪接、轴突转运、凋亡、表观遗传修饰和隐外显子包合或抑制等，其在肌萎缩侧索硬化中的发病机制的研究正在兴起。江西省人民医院徐仁伵教授团队在发表于《中国神经再生研究（英文版）》杂志2024年第4期的综述中，首先总结了TDP-43的主要结构及相关生理功能，然后，重点讨论了目前提出的肌萎缩侧索硬化中TDP-43致病机制，包括核质转运障碍、RNA功能失调、翻译后修饰、液液相分离、应激颗粒、线粒体功能障碍、氧化应激、轴突转运障碍、蛋白质质量控制系统失调、非细胞自主功能（胶质细胞功能和朊病毒样传播）。对TDP-43的致病机制进行归纳总结有利于探索肌萎缩侧索硬化治疗新靶点和发现可靠的生物标志物。

徐仁伵教授团队认为，TDP-43对包括肌萎缩侧索硬化在内各种神经退行性疾病而言，至少是部分介导其发病机制，近年来，TDP-43在肌萎缩侧索硬化中的致病机制研究有了新的进展，但有待进一步更新与总结。核质转运异常、翻译后修饰均会导致TDP-43的异常聚集，细胞质毒性获得与TDP-43异常聚集之间形成恶性循环，胶质增生和类似朊病毒的细胞间传递可能有助于疾病的进展。TDP-43病理导致的微管解聚蛋白-2减少，提高微管解聚蛋白-2水平可能具有治疗作用，此外TDP-43的泛素化和磷酸化等翻译后修饰可作为ALS的生物标志物，由此可见，探索TDP-43致病机制具有广泛的临床应用前景。