间充质干细胞对帕金森病动物模型中多巴胺能神经元、运动和记忆功能的影响：系统综述和meta分析

doi:10.4103/1673-5374.387976

摘要/Abstract

摘要：

帕金森病（Parkinson's disease，PD）的特征是黑质致密部多巴胺能神经元的丢失，虽然恢复纹状体多巴胺水平可以改善症状，但没有任何治疗方法可以治愈或逆转疾病本身。干细胞疗法具有再生作用，目前正被积极研究作为治疗帕金森病的候选疗法。间充质干细胞（MSCs）因较少涉及伦理问题、较低的免疫排斥风险和较低的致畸风险而被认为是一种有前景的选择。此文以评估间充质干细胞及其衍生物对运动功能、记忆力和多巴胺能神经元在帕金森病动物模型中的干预效果。检索了文献数据库（PubMed/MEDLINE、Embase、CENTAL、Scopus 和 Web of Science）以确定文章，仅纳入了 2023 年 6 月 28 日之前以任何语言发表的经同行评审的体内干预性动物研究。研究采用随机效应模型来估计治疗组和对照组之间标准平均差 (SMD) 的 95% 置信区间 (CI)。使用实验动物实验系统综述中心的偏倚风险工具和动物研究荟萃分析和综述协作方法清单进行研究质量评估。共有33项研究的840只帕金森病模型动物的数据被纳入分析。通过苯丙胺诱导的旋转测试评估，间充质干细胞治疗可明显改善运动功能。在干细胞类型中，含有神经营养因子的骨髓间充质干细胞组显示出最大效应（SMD [95% CI] = -6.21 [-9.50 to -2.93]，P = 0.0001，I2 = 0.0 %）。干细胞治疗组纹状体（[95% CI] = 1.04 [0.59 to 1.49]，P = 0.0001，I2 = 65.1 %）和黑质（SMD [95% CI] = 1.38 [0.89 to 1.87]，P = 0.0001，I2 = 75.3 %）中酪氨酸羟化酶阳性多巴胺能神经元明显增多，表明对多巴胺能神经元有保护作用。对苯丙胺诱导的旋转测试进行的分组分析显示，只有颅内-脑干途径的测试结果显著降低（SMD [95% CI] = -2.59 [-3.25 to -1.94], P = 0.0001, I2 = 74.4 %）。只有静脉途径的记忆测试显示出明显改善（SMD [95% CI] = 4.80 [1.84 to 7.76]，P = 0.027，I2 = 79.6 %）。研究表明，间充质干细胞对运动功能、记忆功能有积极影响，并能在帕金森病临床前模型中保护多巴胺能神经元。要确定这些方案的最佳干细胞类型、修饰、移植细胞数量和输送方法，还需要进一步研究。

https://orcid.org/0000-0002-5234-2454 (Yong Wook Kim); https://orcid.org/0000-0003-2326-1820 (Jae Il Shin)

Abstract: Parkinson’s disease is characterized by the loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta, and although restoring striatal dopamine levels may improve symptoms, no treatment can cure or reverse the disease itself. Stem cell therapy has a regenerative effect and is being actively studied as a candidate for the treatment of Parkinson’s disease. Mesenchymal stem cells are considered a promising option due to fewer ethical concerns, a lower risk of immune rejection, and a lower risk of teratogenicity. We performed a meta-analysis to evaluate the therapeutic effects of mesenchymal stem cells and their derivatives on motor function, memory, and preservation of dopaminergic neurons in a Parkinson’s disease animal model. We searched bibliographic databases (PubMed/MEDLINE, Embase, CENTRAL, Scopus, and Web of Science) to identify articles and included only peer-reviewed in vivo interventional animal studies published in any language through June 28, 2023. The study utilized the random-effect model to estimate the 95% confidence intervals (CI) of the standard mean differences (SMD) between the treatment and control groups. We use the systematic review center for laboratory animal experimentation’s risk of bias tool and the collaborative approach to meta-analysis and review of animal studies checklist for study quality assessment. A total of 33 studies with data from 840 Parkinson’s disease model animals were included in the meta-analysis. Treatment with mesenchymal stem cells significantly improved motor function as assessed by the amphetamine-induced rotational test. Among the stem cell types, the bone marrow MSCs with neurotrophic factor group showed largest effect size (SMD [95% CI] = –6.21 [–9.50 to –2.93], P = 0.0001, I2 = 0.0 %). The stem cell treatment group had significantly more tyrosine hydroxylase positive dopaminergic neurons in the striatum ([95% CI] = 1.04 [0.59 to 1.49], P = 0.0001, I2 = 65.1 %) and substantia nigra (SMD [95% CI] = 1.38 [0.89 to 1.87], P = 0.0001, I2 = 75.3 %), indicating a protective effect on dopaminergic neurons. Subgroup analysis of the amphetamine-induced rotation test showed a significant reduction only in the intracranial-striatum route (SMD [95% CI] = –2.59 [–3.25 to –1.94], P = 0.0001, I2 = 74.4 %). The memory test showed significant improvement only in the intravenous route (SMD [95% CI] = 4.80 [1.84 to 7.76], P = 0.027, I2 = 79.6 %). Mesenchymal stem cells have been shown to positively impact motor function and memory function and protect dopaminergic neurons in preclinical models of Parkinson’s disease. Further research is required to determine the optimal stem cell types, modifications, transplanted cell numbers, and delivery methods for these protocols.

Key words: animal, animal experimentation, mesenchymal stem cells, models, Parkinson’s disease, stem cell transplantation

. 间充质干细胞对帕金森病动物模型中多巴胺能神经元、运动和记忆功能的影响：系统综述和meta分析[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2024, 19(7): 1584-1592.

Jong Mi Park, Masoud Rahmati, Sang Chul Lee, Jae Il Shin, Yong Wook Kim. Effects of mesenchymal stem cell on dopaminergic neurons, motor and memory functions in animal models of Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis[J]. Neural Regeneration Research, 2024, 19(7): 1584-1592.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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美国国立医学图书馆开放获取全文数据库（PubMed Central, PMC）

美国生物学文摘数据库（BIOSIS previews, BP）

美国《化学文摘》（Chemical Abstracts, CA）

Scopus荷兰《医学文摘库/医学文摘》（Excerpta Medica, EM）

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延伸阅读

NRR：韩国学者分析间充质干细胞疗法治疗帕金森病的可行性

帕金森病（PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性疾病。帕金森病的症状分为运动症状（如不对称静止性震颤、运动迟缓和僵直）和非运动症状（如认知障碍、睡眠障碍和自主神经功能障碍）。黑质致密部多巴胺能神经元的丢失和剩余多巴胺能神经元中路易体的胞浆蛋白聚集是导致帕金森病的原因。因此，多巴胺激动剂、单胺氧化酶-B抑制剂和左旋多巴联合卡比多巴等药物疗法被用于治疗V。目前可用的药物和手术疗法可改善帕金森病早期的临床症状，但无法阻止疾病或逆转多巴胺能神经元的退化。#br# 干细胞疗法具有再生作用，目前正被积极研究用于治疗帕金森病。动物模型为研究复杂疾病提供了宝贵的工具，使研究人员能够分析疾病发展过程中各种因素的作用。在动物模型中进行的临床前实验是获得深入知识和成功推进临床应用的基础。就帕金森病而言，动物模型在促进新治疗方法的开发方面发挥了至关重要的作用。

作为一种替代方法，间充质干细胞（MSCs）疗法正得到积极研究。间充质干细胞是多能祖细胞，可从骨髓、脂肪组织、外周血和脐带等不同来源分离出来。间充质干细胞因其伦理问题少、免疫原性低、无畸胎瘤风险和低致癌性，也被认为是很有前景的干细胞疗法。一些PD动物研究报告了各种间充质干细胞和神经营养因子（NF）修饰的间充质干细胞的效果，其有效性也已在临床研究中得到证实。

虽然间充质干细胞疗法对帕金森病患者的疗效已有报道，但最佳干细胞治疗方案尚不清楚。由于临床前研究的系统综述和荟萃分析为评估临床前结果提供了逻辑和全面的基础，目的是为了临床应用。

韩国延世大学医学院Yong Wook Kim团队在《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research)2024年第7期发表的文章，首次对间充质干细胞及其衍生物在帕金森病临床前研究中对多巴胺能神经元、运动和记忆治疗效果进行了荟萃分析。除了提供临床应用前证据外，这项荟萃分析有望确定最佳干细胞来源和给药方法，以提供理想的方案，减少研究间的变异性。

Yong Wook Kim团队的meta分析表明，间充质干细胞对运动功能、记忆功能和多巴胺能神经元的保护在临床前帕金森病模型具有有益作用。研究显示，将含有神经营养因子的间充质干细胞移植到颅内纹状体似乎对运动功能和多巴胺能神经元的保护最为有效。为在未来的临床试验中证实更明确的治疗效果，应开展更多研究，以确定最佳干细胞类型、修饰、移植细胞数量和输入方法等方案。