脑中胆固醇酯积累对神经退行性疾病的致病作用

doi:10.4103/1673-5374.392878

摘要/Abstract

摘要： https://orcid.org/0000-0002-8297-9245 (Michiko Shirane)

Abstract: Cholesteryl esters (CEs) have been increasingly implicated in neurodegenerative disorders such as Alzheimer’s disease (AD). Alois Alzheimer noted three prominent neuropathologic features in his original analysis of the AD brain: senile plaques, neurofibrillary tangles, and lipid granule accumulation. Senile plaques, which are aggregates of amyloid-beta (Aβ), and neurofibrillary tangles, which are aggregates of phosphorylated tau, have been regarded as more consistent characteristics of the AD brain compared with lipid granule accumulation and thus have been studied more intensively (Foley, 2010). However, more recent large-scale genetic studies have revealed that a major risk factor for late-onset AD (LOAD) is the APOE4 variant allele of the gene for apolipoprotein E (APOE), a protein that plays an important role in cholesterol metabolism and lipid transport. In addition, individuals who harbor variants of the gene for triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2), an immune receptor protein expressed in microglia, have also been known to be at higher risk for the development of LOAD. Such findings have led to an increased focus on defective lipid metabolism and inflammation in the brain as potential pathological mechanisms of LOAD (Shi and Holtzman, 2018). The accumulation of CEs has also recently been identified in postmortem brain tissue of individuals with LOAD as well as in the brain of AD model mice, such as those that overexpress the Aβ precursor protein (APP) or which are deficient in APOE or TREM2 (Chan et al., 2012; Nugent et al., 2020). Furthermore, the accumulation of phosphorylated tau as well as the release of Aβ was shown to be promoted by CEs in neurons that were derived from induced pluripotent stem cells of individuals with AD and which harbored an extra copy of the APP gene (van der Kant et al., 2019). CEs are highly hydrophobic lipids and are the main components of both high-density lipoprotein (HDL) outside of cells and lipid droplets (LDs) within cells. Potential causes of CE accumulation in the AD brain include impairment of the clearance of phagocytosed cholesterol contained in myelin debris, as has been demonstrated in TREM2-deficient mice, as well as defective cholesterol transport in the brain, as has been shown in APOE-deficient mice (Nugent et al., 2020).

. 脑中胆固醇酯积累对神经退行性疾病的致病作用[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2024, 19(10): 2099-2100.

Michiko Shirane. Pathogenic contribution of cholesteryl ester accumulation in the brain to neurodegenerative disorders[J]. Neural Regeneration Research, 2024, 19(10): 2099-2100.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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文章快阅

延伸阅读

NRR：日本名古屋市立大学Michiko Shirane揭示研究胆固醇酯积累有助于阐明神经退行性疾病的病理生理学

胆固醇酯与阿尔茨海默病等神经退行性疾病的关系日益密切。最近的大规模遗传学研究表明，迟发性阿尔茨海默病的一个主要危险因素是载脂蛋白 E (APOE) 基因的 APOE4 变异等位基因，APOE是一种在胆固醇代谢和胆固醇代谢中发挥重要作用的蛋白质。携带骨髓细胞表达的触发受体 2（TREM2）（一种在小胶质细胞中表达的免疫受体蛋白）基因变异的个体也被认为有较高的迟发性阿尔茨海默病发生风险。这些发现导致越来越关注脂质代谢缺陷和大脑炎症作为迟发性阿尔茨海默病的潜在病理机制。最近还在迟发性阿尔茨海默病个体死后脑组织以及阿尔茨海默病模型小鼠的大脑中发现了胆固醇酯的积累，例如那些过度表达β-淀粉样蛋白前体蛋白 (APP) 或缺乏 APOE 或 TREM2 的小鼠。磷酸化 tau 蛋白的积累以及β-淀粉样蛋白的释放被证明可以通过神经元中的胆固醇酯促进，这些神经元源自阿尔茨海默病患者的诱导多能干细胞，并且含有 APP 基因的额外副本。胆固醇酯是高度疏水性脂质，是细胞外高密度脂蛋白和细胞内脂滴的主要成分。阿尔茨海默病大脑中胆固醇酯积累的潜在原因包括髓磷脂碎片中所含吞噬胆固醇的清除受损以及大脑中胆固醇运输缺陷小鼠。

日本名古屋市立大学的Michiko Shirane认为，阿尔茨海默病的危险因素（例如 APOE4 变异）表明大脑中脂质代谢的缺陷可能导致阿尔茨海默病的发病机制。在阿尔茨海默病患者或阿尔茨海默病模型小鼠的大脑以及阿尔茨海默病患者诱导多能干细胞衍生的神经元中已检测到胆固醇酯的异常积累。胆固醇酯是疏水性中性脂质，以高密度脂蛋白或细胞内脂滴形式储存。PDZD8 是一种膜蛋白，在受智力障碍影响的家庭中发现了 PDZD8 基因的突变，表明 PDZD8 对于人类和小鼠的大脑功能至关重要。尽管阿尔茨海默病模型小鼠和 PDZD8 突变小鼠的退行性大脑区域可能有所不同，但两者可能是由于胆固醇酯积累导致神经元变性的共同机制所致。对胆固醇酯在神经元中积累并影响大脑功能的机制的进一步表征可能有助于阐明包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病的病理生理学。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2024年 10月 10 期发表。