缺血性脑卒中后认知障碍的潜在生物标志物: 血清磷酸化α-突触核蛋白

doi:10.4103/NRR.NRR-D-23-01348

摘要/Abstract

摘要：

脑卒中后认知功能障碍是许多缺血性脑卒中患者的主要继发性损伤之一，但该疾病的早期诊断和干预仍然存在困难。实验旨在探讨α-突触核蛋白在缺血性脑卒中后认知障碍中的特殊作用和验证血清磷酸化α-突触核蛋白水平是否可以作为该疾病的生物标志物。缺血性脑卒中模型小鼠脑梗死区周围和慢性缺氧小鼠脑中，α-突触核蛋白均发生磷酸化和病理性聚集。这表明缺氧是导致缺血性脑卒中小鼠脑中α-突触核蛋白病理变化的内在原因。缺血性脑卒中患者血清中磷酸化α-突触核蛋白水平明显低于正常人，且与缺血性脑卒中患者的认知水平呈正相关，且缺血性脑卒中患者血清中磷酸化α-突触核蛋白的水平与高密度脂蛋白呈正相关。虽然缺血性脑卒中模型小鼠在术后14天内并未出现明显的认知功能障碍和脂质代谢障碍，但部分小鼠的认知功能随着磷酸化α-突触核蛋白水平的降低而下降。这些结果表明，血清中的磷酸化α-突触核蛋白具有成为缺血性脑卒中后认知功能障碍的生物标志物的潜在可能性。

https://orcid.org/0000-0001-6711-3841 (Jia Liu)

Abstract: Poststroke cognitive impairment is a major secondary effect of ischemic stroke in many patients; however, few options are available for the early diagnosis and treatment of this condition. The aims of this study were to (1) determine the specific relationship between hypoxic and α-synuclein during the occur of poststroke cognitive impairment and (2) assess whether the serum phosphorylated α-synuclein level can be used as a biomarker for poststroke cognitive impairment. We found that the phosphorylated α-synuclein level was significantly increased and showed pathological aggregation around the cerebral infarct area in a mouse model of ischemic stroke. In addition, neuronal α-synuclein phosphorylation and aggregation were observed in the brain tissue of mice subjected to chronic hypoxia, suggesting that hypoxia is the underlying cause of α-synuclein-mediated pathology in the brains of mice with ischemic stroke. Serum phosphorylated α-synuclein levels in patients with ischemic stroke were significantly lower than those in healthy subjects, and were positively correlated with cognition levels in patients with ischemic stroke. Furthermore, a decrease in serum high-density lipoprotein levels in stroke patients was significantly correlated with a decrease in phosphorylated α-synuclein levels. Although ischemic stroke mice did not show significant cognitive impairment or disrupted lipid metabolism 14 days after injury, some of them exhibited decreased cognitive function and reduced phosphorylated α-synuclein levels. Taken together, our results suggest that serum phosphorylated α-synuclein is a potential biomarker for poststroke cognitive impairment.

Key words: biomarker, high-density lipoprotein, ischemic stroke, phosphorylated α-synuclein, poststroke cognitive impairment

. 缺血性脑卒中后认知障碍的潜在生物标志物: 血清磷酸化α-突触核蛋白[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2025, 20(9): 2598-2610.

Yi Wang, Yuning Li, Yakun Gu, Wei Ma, Yuying Guan, Mengyuan Guo, Qianqian Shao, Xunming Ji, Jia Liu. Decreased levels of phosphorylated synuclein in plasma are correlated with poststroke cognitive impairment[J]. Neural Regeneration Research, 2025, 20(9): 2598-2610.

参考文献

引言

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延伸阅读

NRR：首都医科大学刘佳团队揭示血清中p-α-syn可作为缺血性脑卒中后认知障碍的潜在生物标志物

撰写：李雨凝

缺血性脑卒中（IS）是最常见的脑血管疾病，由脑血管狭窄或闭塞引起的急性缺血缺氧和脑组织坏死所致，具有发病率高、死亡率高、致残率高的特点 [1]。脑卒中后认知障碍是许多IS患者的主要继发性损伤之一，但该疾病的早期诊断和干预仍然存在困难。α-突触核蛋白（α-syn）是一种与神经退行性病变和认知障碍密切相关的蛋白质 [2]。病理状态下，α-syn常在丝氨酸 129 处发生磷酸化（p-α-syn）并产生异常聚集，从而造成神经元损伤 [3 , 4]。已有研究发现，在 IS 动物模型中，α-syn和p-α-syn 水平均明显升高 A [5], 同时，已有研究发现脑卒中患者红细胞中α-syn水平明显升高。然而，病理性α-syn是否在缺血性脑卒中后认知障碍中的发生中发挥作用尚不清楚。同时，血清作为更便于检测的生物样本，血清中p-α-syn 水平的变化及其与脑卒中后认知障碍的关系尚不明确。

首都医科大学脑重大疾病研究院刘佳团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）于2025年第8期发表的研究发现，IS模型小鼠脑梗死区周围和慢性缺氧小鼠脑中，α-syn均发生磷酸化和病理性聚集。这表明缺氧是导致IS脑中α-syn病变的内在原因。同时，该研究发现临床IS患者血清中p-α-syn水平明显低于对照人群，且与认知水平呈正相关。因此，血清中的p-α-syn 具有成为卒中后认知功能障碍的生物标志物的潜在可能性。

实验首先通过经典的远端大脑中动脉闭塞（dMCAO）手术建立 IS 小鼠模型，激光散斑结果显示血流显著减少证实造模成功（图1A，B），并对其大脑进行切片及免疫荧光染色，发现在梗死区周围神经元标志物MAP2显著减少的同时p-α-syn发生聚集（图1C-E）。这些结果表明，IS模型小鼠脑梗死区发生神经损伤并伴随p-α-syn的病理改变。

缺血性卒中是由于脑血管狭窄或闭塞导致的缺血缺氧性疾病，因此研究人员建立了慢性缺氧小鼠模型，转棒和新物体识别两项行为学检测表明慢性缺氧小鼠在缺氧14天时发生神经损伤（图2A，B），同时对其大脑切片进行免疫荧光染色，结果表明慢性缺氧会造成小鼠脑中神经损伤并伴随α-syn的磷酸化及聚集，而且神经元数量与脑中p-α-syn水平呈负相关（图2C，D）。综上所述，缺氧是导致IS小鼠脑中α-syn发生病理性改变的关键因素。

同时，该研究还纳入了临床患者的血清样本，对临床血清样本使用ELISA方法检测血清中p-α-syn水平的变化发现IS患者血清中p-α-syn水平显著低于对照组（图3A）。这提示p-α-syn可能具有成为脑卒中继发性脑损伤生物标志物的潜力。为了确定血清p-α-syn水平的变化是否预示着卒中后认知障碍的发生，研究者进一步分析了IS患者血清p-α-syn水平与认知相关临床表现之间的相关性。收集IS患者的MMSE评分进行分析，通常MMSE 评分低于 27 分被认为发生了认知障碍。该研究的结果为IS患者血清中p-α-syn水平与其认知功能呈正相关（图3B）。用于区分对照组和卒中后认知障碍时，血清 p-α-syn 水平的 AUC 值为 0.7660 [95% CI：0.6798-0.8523]，这表明血清 p-α-syn 具有成为卒中后认知障碍的生物标志物的潜力。

此外，此次研究也对血清p-α-syn的水平与其他生化指标间的相关性进行了分析，比较了多种生化指标，包括高密度脂蛋白、低密度质蛋白，总胆固醇和肌酐等，利用热图的形式显示每个指标之间的皮尔逊相关性，结果显示血清中p-α-syn的水平与高密度脂蛋白（HDL）呈正相关（图4）。同时，将IS患者分为HDL正常组（IS-HDL（C））和HDL水平较低组（IS-HDL（L））组，对其血清中p-α-syn水平进行比较，结果显示高密度质蛋白异常的IS患者血清中p-α-syn水平更低（图5）。接下来，研究者统计了不同高密度脂蛋白水平的IS患者卒中后认知障碍的发生率，结果显示， IS-HDL（L）组认知障碍的发生率更高（图5）。以上研究结果表明，高密度脂蛋白异常可能是导致IS患者血清p-α-syn水平下降并影响卒中后认知障碍发生率的一个因素。

最后，研究者在IS模型小鼠上进行验证。IS模型小鼠在造模后14天时血清中p-α-syn水平相较于假手术组虽没有显著降低，但具有较明显的下降趋势（图6）。

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图1 IS模型小鼠造模成功，且梗死区周围神经损伤伴随α-syn病理性聚集

图2 慢性缺氧小鼠产生认知功能损伤，且脑中α-syn发生磷酸化及病理性聚集

图3 IS患者血清中p-α-syn的水平明显低于对照人群，且与认知功能呈正相关

图4 IS患者血清中p-α-syn的水平与HDL呈正相关

图5 高密度脂蛋白异常的IS患者血清中p-α-syn的水平更低，认知障碍发生率更高

图6 IS模型小鼠在造模后14天血清中p-α-syn的水平具有下降趋势

总之，血清中p-α-syn的水平具有作为卒中后认知障碍的生物标志物的潜力，这为将来早期识别和干预该疾病提供了可能性，也为开发针对性的治疗方法提供了基础。同时，本研究的结果提示α-syn在发生神经损伤的脑中聚集，同时在血清中却显著降低。针对这一相反的现象，研究人员提出了一个假设：前期研究显示α-syn 可沿着动脉血管管壁被运出大脑 [6]，因此猜想在生理情况下，作为一种“自我保护”机制，脑中有毒的、病理形式的p-α-syn会被排出；然而在缺血性卒中发生后，这种“自我保护”机制就失效了，p-α-syn无法排出进而沉积在大脑梗死区周围。当然，这一猜想仍需更多基础实验加以证实。此外，虽然该研究发现IS患者血清中p-α-syn的水平与HDL呈正相关，但仍需进一步证实。理想情况下，可利用高脂饮食合并IS造模的模型小鼠，对其进行相关指标的检测，以明确血清中p-α-syn的水平与HDL水平的关系。

图文摘要：

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在正常情况下，人体会主动将“有毒的” p-α-syn 从大脑排出到血中。然而，当缺血性卒中发生时，p-α-syn在梗死区周围沉积，无法排出，最终导致血液中其含量下降。

参考文献

[1] ADDIN EN.REFLIST Datta A, Sarmah D, Mounica L, et al. Cell death pathways in ischemic stroke and targeted pharmacotherapy. Transl Stroke Res. 2020;11:1185-1202

[2] Sorrentino ZA, Giasson BI, Chakrabarty P. α-Synuclein and astrocytes: tracing the pathways from homeostasis to neurodegeneration in Lewy body disease. Acta Neuropathol. 2019;138:1-21.

[3] Fujiwara H, Hasegawa M, Dohmae N, et al. alpha-Synuclein is phosphorylated in synucleinopathy lesions. Nat Cell Biol. 2002;4:160-164

[4] Luk KC, Kehm V, Carroll J, et al. Pathological α-synuclein transmission initiates Parkinson-like neurodegeneration in nontransgenic mice. Science. 2012;338:949-953.

[5] Kim T, Mehta SL, Kaimal B, et al. Poststroke induction of α-synuclein mediates ischemic brain damage. J Neurosci. 2016;36:7055-7065.

[6] Nimmo J, Johnston DA, Dodart JC, et al. Peri-arterial pathways for clearance of alpha-Synuclein and tau from the brain: Implications for the pathogenesis of dementias and for immunotherapy. Alzheimers Dement (Amst). 2020;12:e12070.

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