胆固醇代谢： 脑出血的生理与病理机制

doi:10.4103/NRR.NRR-D-23-01462

摘要/Abstract

摘要：

胆固醇参与许多基本生命功能，如维持细胞膜的稳定性、参与类固醇激素的合成和髓鞘形成等。研究表明患者的既往胆固醇水平与脑出血的风险及死亡率相关。更重要的是，脑出血后的继发病理变化与胆固醇代谢失调有关，如神经炎症、脱髓鞘和多种程序性细胞死亡。然而脑出血后胆固醇代谢紊乱的分子机制尚未完全阐明，脑内与胆固醇代谢和细胞死亡相关的许多分子机制仍不清楚。文章综述了细胞内胆固醇的生物合成、摄取、运输和流出，以及胆固醇稳态的调节，还探讨了胆固醇代谢与细胞死亡的关系等方面的研究进展，以期为细胞内胆固醇代谢紊乱提供新的治疗思路和靶点。通过查阅文献，作者发现胆固醇在中枢神经系统中起关键作用，且其代谢紊乱与某些脑损伤及病变相关联，同时这些疾病也可继发引起胆固醇代谢的紊乱。临床数据显示，高胆固醇是心脑血管疾病的高危因素，且脑出血后适度降低胆固醇水平的预后较好。因而，作者认为与胆固醇代谢相关的分子与通路或可作为脑出血的治疗靶点。

https://orcid.org/0000-0002-1424-3287 (Tao Wang)

Abstract: Cholesterol is an important component of plasma membranes and participates in many basic life functions, such as the maintenance of cell membrane stability, the synthesis of steroid hormones, and myelination. Cholesterol plays a key role in the establishment and maintenance of the central nervous system. The brain contains 20% of the whole body’s cholesterol, 80% of which is located within myelin. A huge number of processes (e.g., the sterol regulatory element-binding protein pathway and liver X receptor pathway) participate in the regulation of cholesterol metabolism in the brain via mechanisms that include cholesterol biosynthesis, intracellular transport, and efflux. Certain brain injuries or diseases involving crosstalk among the processes above can affect normal cholesterol metabolism to induce detrimental consequences. Therefore, we hypothesized that cholesterol-related molecules and pathways can serve as therapeutic targets for central nervous system diseases. Intracerebral hemorrhage is the most severe hemorrhagic stroke subtype, with high mortality and morbidity. Historical cholesterol levels are associated with the risk of intracerebral hemorrhage. Moreover, secondary pathological changes after intracerebral hemorrhage are associated with cholesterol metabolism dysregulation, such as neuroinflammation, demyelination, and multiple types of programmed cell death. Intracellular cholesterol accumulation in the brain has been found after intracerebral hemorrhage. In this paper, we review normal cholesterol metabolism in the central nervous system, the mechanisms known to participate in the disturbance of cholesterol metabolism after intracerebral hemorrhage, and the links between cholesterol metabolism and cell death. We also review several possible and constructive therapeutic targets identified based on cholesterol metabolism to provide cholesterol-based perspectives and a reference for those interested in the treatment of intracerebral hemorrhage.

Key words: cell death, cholesterol metabolism, intracerebral hemorrhage, myelination, therapeutic target

. 胆固醇代谢：脑出血的生理与病理机制[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2025, 20(4): 1015-1030.

Ruoyu Huang, Qiuyu Pang, Lexin Zheng, Jiaxi Lin, Hanxi Li, Lingbo Wan, Tao Wang. Cholesterol metabolism: physiological versus pathological aspects in intracerebral hemorrhage[J]. Neural Regeneration Research, 2025, 20(4): 1015-1030.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

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延伸阅读

NRR：苏州大学王涛团队总结脑出血后胆固醇代谢及基于胆固醇代谢的脑出血治疗靶点

撰写：黄若予，庞秋愉，郑乐昕，林嘉僖，李涵熹，万凌波，王涛

胆固醇是细胞质膜的重要组成部分，参与许多基本生命功能，如维持细胞膜的稳定性、参与类固醇激素的合成和髓鞘形成等^[1]。此外，胆固醇在中枢神经系统功能的建立和维持中起关键作用。其中，许多复杂调控通路如甾醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element binding protein, SREBP）途径和肝脏X受体（liver X receptor）途径均参与构成了大脑中胆固醇代谢的调节。

脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是最严重的出血性中风亚型，具有很高的死亡率和发病率^[2]。研究表明患者的既往胆固醇水平与脑出血的风险及死亡率相关^[3]。更重要的是，脑出血后的继发病理变化与胆固醇代谢失调有关，如神经炎症、脱髓鞘和多种程序性细胞死亡。然而脑出血后胆固醇代谢紊乱的分子机制尚未完全阐明，脑内与胆固醇代谢和细胞死亡相关的许多分子机制仍不清楚。

苏州大学王涛团队在《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）2025年第4期发表了综述论文。通过查阅文献，作者发现胆固醇在中枢神经系统中起关键作用，且其代谢紊乱与某些脑损伤及病变相关联，同时这些疾病也可继发引起胆固醇代谢的紊乱。脑出血具有高发病率、高致残率、高死亡率特点^[2]。临床数据显示，高胆固醇是心脑血管疾病的高危因素，且脑出血后适度降低胆固醇水平的预后较好^[3]。因而，作者认为与胆固醇代谢相关的分子与通路或可作为脑出血的治疗靶点。黄若予、庞秋愉和郑乐昕为论文共同第一作者，王涛教授为论文通讯作者。

王涛等综述了细胞内胆固醇的生物合成、摄取、运输和流出，以及胆固醇稳态的调节（图1），还探讨了胆固醇代谢与细胞死亡的关系等方面的研究进展，以期为细胞内胆固醇代谢紊乱提供新的治疗思路和靶点。

图1：成人大脑中星形胶质细胞（左）和神经元（右）之间的胆固醇代谢

研究发现（图2），脑出血后释放的血红素可通过激活Toll样受体（toll-like receptor，TLR）来抑制细胞LXR信号传导，从而减少细胞内胆固醇外流^[4]。机械刺激以及炎症可能导致血脑屏障破坏^[5]和脱髓鞘^[6]。前者可能通过增加24-羟基胆固醇的流出来促进细胞内胆固醇合成，后者可能会影响出血附近的组织愈合并提高胆固醇水平。诸如此类的损伤后变化可能会导致细胞内胆固醇的积累，因此可以关注如何减少过量的细胞内胆固醇，并以此为思路寻找更多与胆固醇代谢相关的脑出血治疗靶点。针对激活TLR这一损伤途径，本文探索了多种可能的治疗方法，如LXR激活剂、TLR抑制剂和血红素加氧酶激活剂等。更重要的是，抑制低密度脂蛋白受体相关蛋白1以及“甾醇调节元件结合蛋白SREBP/SREBP-2裂解激活蛋白/胰岛素诱导基因”通路可以分别促进胆固醇外流、减少胆固醇生物合成和限制胆固醇摄取。

图2：脑出血后胆固醇代谢紊乱

总而言之，胆固醇代谢在脑出血的病理病理学机制及治疗策略中有着重要意义。作者发现脑出血后游离胆固醇会在中枢神经系统中的积累。TLR的激活、血脑屏障的破坏以及脱髓鞘都属于细胞内胆固醇积累的原因。因而，作者认为降低细胞内游离胆固醇可作为脑出血的治疗策略之一，并可能会改善脑出血的预后。

该文仅仅回顾了脑内胆固醇代谢、脑出血后胆固醇代谢紊乱以及一些潜在的治疗靶点，并没有对外周胆固醇代谢以及脑出血的病理生理学机制提供深刻的解释，且对于基于胆固醇调节的脑出血的具体治疗方法也没有深入的解释。此外，仍然存在一些问题：首先，由于血脑屏障破坏导致24-羟基胆固醇外流导致胆固醇合成增加，不确定使用胆固醇24-羟化酶激活剂是否会减少这种影响，或者只是不断增加驱动24-羟基胆固醇流出的浓度梯度力。其次，虽然蛋白转化酶枯草杆菌激酶9型被报道可以减少细胞膜表面低密度脂蛋白受体的量^[7]，但很少发现与减少细胞内胆固醇积累相关的蛋白转化酶枯草杆菌激酶9型激活剂的研究或报道。第三，据报道自噬的促进和抑制均有益于神经损伤的修复，这仍需要进一步研究。

值得注意的是，基于胆固醇代谢的复杂性，需要综合考虑多靶点治疗。由于大脑和外周的胆固醇代谢是独立的，因此需要寻找更多的大脑特异性胆固醇药物，以减少对外周胆固醇稳态的影响。

原文链接：https://doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-23-01462

参考文献

[1] Luo J, Yang H, Song BL. Mechanisms and regulation of cholesterol homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21:225-245.

[2] Feigin VL, Brainin M, Norrving B, et al. World Stroke Organization (WSO): global stroke fact sheet 2022. Int J Stroke. 2022;17:18-29.

[3] Talha KA, Selina F, Patwary MI, et al. Relationship between cholesterol level and spontaneous intracerebral hemorrhage: a case-control study in Bangladesh. Mymensingh Med J. 2022;31:1115-1120.

[4] Karimy JK, Reeves BC, Kahle KT. Targeting TLR4-dependent inflammation in post-hemorrhagic brain injury. Expert Opin Ther Targets. 2020;24:525-533.

[5] Xiao L, Zheng H, Li J, et al. Neuroinflammation mediated by NLRP3 inflammasome after intracerebral hemorrhage and potential therapeutic targets. Mol Neurobiol. 2020;57:5130-5149.

[6] Kang M, Yao Y. Oligodendrocytes in intracerebral hemorrhage. CNS Neurosci Ther. 2019;25:1075-1084.

[7] O'Connell EM, Lohoff FW. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) in the brain and relevance for neuropsychiatric disorders. Front Neurosci. 2020;14:609.