延长的间歇性θ爆发式经颅磁刺激恢复6-羟基多巴胺帕金森病大鼠模型G蛋白偶联腺苷受体A2AR 和 A1R 介导的腺苷信号之间的平衡

doi:10.4103/NRR.NRR-D-23-01542

摘要/Abstract

摘要：

腺苷介导的信号传导失衡，尤其是G蛋白偶联腺苷受体亚型A2AR介导的信号传导增加，在帕金森病（PD）的发病机制中扮演着重要角色。重复经颅磁刺激可改善帕金森病的运动/非运动症状；然而，经颅磁刺激产生有益影响的潜在机制尚不清楚。为探讨延长的间歇性θ爆发式经颅磁刺激（iTBS）对6-羟基多巴胺诱导的帕金森病大鼠模型的有益作用与腺苷介导信号转导的关系，实验对帕金森病大鼠进行为期3周的 iTBS 治疗，并以转棒实验评估其运动功能；并对病变尾壳核进行了免疫印迹、qRT-PCR、免疫组织化学和腺苷介导的信号传导成分的生化分析。结果发现，延长的间歇性θ爆发式经颅磁刺激可改善帕金森病大鼠的运动症状。6-羟基多巴胺病变导致尾壳核多巴胺能神经元逐渐丧失。经过延长的间歇性θ爆发式经颅磁刺激治疗后，运动症状完全恢复，这种改善伴随着A2AR的下调，以及延长的间歇性θ爆发式经颅磁刺激治疗3周后A1R-腺苷脱氨酶1恢复到生理水平。实验结果表明，6-羟基多巴胺诱导的变性使A1R的表达量最小化，A2AR的表达增加，而延长的间歇性θ爆发式经颅磁刺激通过控制A2AR 和 A1R 介导的腺苷信号之间的平衡抵消了这些不良影响，从而促进运动功能的恢复。

https://orcid.org/0000-0003-4855-6131 (Milorad Dragic)

Abstract: An imbalance in adenosine-mediated signaling, particularly the increased A2AR-mediated signaling, plays a role in the pathogenesis of Parkinson’s disease. Existing therapeutic approaches fail to alter disease progression, demonstrating the need for novel approaches in PD. Repetitive transcranial magnetic stimulation is a non-invasive approach that has been shown to improve motor and non-motor symptoms of Parkinson’s disease. However, the underlying mechanisms of the beneficial effects of repetitive transcranial magnetic stimulation remain unknown. The purpose of this study is to investigate the extent to which the beneficial effects of prolonged intermittent theta burst stimulation in the 6-hydroxydopamine model of experimental parkinsonism are based on modulation of adenosine-mediated signaling. Animals with unilateral 6-hydroxydopamine lesions underwent intermittent theta burst stimulation for 3 weeks and were tested for motor skills using the Rotarod test. Immunoblot, quantitative reverse transcription polymerase chain reaction, immunohistochemistry, and biochemical analysis of components of adenosine-mediated signaling were performed on the synaptosomal fraction of the lesioned caudate putamen. Prolonged intermittent theta burst stimulation improved motor symptoms in 6-hydroxydopamine-lesioned animals. A 6-hydroxydopamine lesion resulted in progressive loss of dopaminergic neurons in the caudate putamen. Treatment with intermittent theta burst stimulation began 7 days after the lesion, coinciding with the onset of motor symptoms. After treatment with prolonged intermittent theta burst stimulation, complete motor recovery was observed. This improvement was accompanied by downregulation of the eN/CD73- A2AR pathway and a return to physiological levels of A1R-adenosine deaminase 1 after 3 weeks of intermittent theta burst stimulation. Our results demonstrated that 6-hydroxydopamine-induced degeneration reduced the expression of A1R and elevated the expression of A2AR. Intermittent theta burst stimulation reversed these effects by restoring the abundances of A1R and A2AR to control levels. The shift in ARs expression likely restored the balance between dopamine-adenosine signaling, ultimately leading to the recovery of motor control.

Key words: A1R, A2ARl adenosine receptorsl adenosinel ecto-5′-nucleotidasel intermittent theta burst stimulationl non-invasive brain stimulationl Parkinson’s diseasel purinergic signalling

. 延长的间歇性θ爆发式经颅磁刺激恢复6-羟基多巴胺帕金森病大鼠模型G蛋白偶联腺苷受体A2AR 和 A1R 介导的腺苷信号之间的平衡[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2025, 20(7): 2053-2067.

Milica Zeljkovic Jovanovic , Jelena Stanojevic, Ivana Stevanovic, Milica Ninkovic, Tihomir V. Ilic, Nadezda Nedeljkovic, Milorad Dragic. Prolonged intermittent theta burst stimulation restores the balance between A2AR- and A1R-mediated adenosine signaling in the 6-hydroxidopamine model of Parkinson’s disease[J]. Neural Regeneration Research, 2025, 20(7): 2053-2067.

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《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

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延伸阅读

NRR：塞尔维亚贝尔格莱德大学Milorad Dragic团队揭示延长的间歇性θ爆发式经颅磁刺激治疗帕金森病的新机制

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是以运动症状和各种非运动症状为特征的第二大常见神经变性疾病，症状的产生是由于黑质（SNpc）多巴胺能神经元的逐渐丧失，导致基底节（CPu）多巴胺耗竭、兴奋毒性和神经变性。

腺苷通过与腺苷酸环化酶的抑制（A1R、A3R）或刺激（A2AR 和 A2BR）相关的四种G蛋白偶联腺苷受体（AR）亚型调节许多生理过程。A1R 是大脑中最主要的腺苷受体亚型，而 A2AR 则明显富集于纹状体。大量证据表明，A2AR介导的腺苷信号增强在帕金森病的发病机制中起着促进作用。具体来说，A2AR 激活的增强先于神经元损伤和帕金森病运动症状的出现，并促进胶质细胞的炎症表型，使帕金森病的慢性神经炎症长期存在。左旋多巴是治疗帕金森病的主要药物，但纯粹是对症治疗，长期使用会导致左旋多巴诱发的运动障碍。甲基黄嘌呤和咖啡因等非选择性 A2AR 拮抗剂的有益作用促使人们开发新型选择性 A2AR 拮抗剂并对其进行临床测试，其中只有伊曲茶碱被批准作为帕金森病的治疗。然而，现有的治疗方法无法改变疾病的过程和进展，这表明帕金森病患者对新型治疗方法的需求尚未得到满足。

重复经颅磁刺激（rTMS）是一种非侵入性脑部刺激，没有特定的分子靶点，而是诱导整体生理变化，已被证明在包括帕金森病在内的许多神经退行性疾病治疗中具有潜力。间歇性θ爆发式经颅磁刺激（iTBS）可调节 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）谷氨酸受体的亚单位组成，并可减轻帕金森病和阿尔茨海默病实验模型中的炎症和氧化应激。

塞尔维亚贝尔格莱德大学Milorad Dragic等在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）2025年第7期发表的研究结果发现，延长的间歇性θ爆发式经颅磁刺激可改善6-羟基多巴胺诱导的帕金森病模型大鼠的运动症状。经过延长的间歇性θ爆发式经颅磁刺激治疗后，运动症状完全恢复，这种改善伴随着A_2AR的下调，以及延长的间歇性θ爆发式经颅磁刺激治疗3周后A1R-腺苷脱氨酶1恢复到生理水平。实验结果表明，6-羟基多巴胺诱导的变性使A1R的表达量最小化，A2AR的表达增加，而延长的间歇性θ爆发式经颅磁刺激通过控制A_2AR 和 A₁R 介导的腺苷信号之间的平衡抵消了这些不良影响，从而促进运动功能的恢复。该研究为延长的间歇性θ爆发式经颅磁刺激进一步在帕金森病治疗中的临床应用提供了理依据。