大剂量地塞米松调控创伤性脑损伤后小胶质细胞的极化

doi:10.4103/NRR.NRR-D-23-01772

摘要/Abstract

摘要： 尽管小胶质细胞极化和神经炎症是创伤性脑损伤后的关键细胞反应，但其基本调控和功能机制仍未得到充分理解。作为强效抗炎药，糖皮质激素在创伤性脑损伤中的应用仍存在争议，其对小胶质细胞极化的调控作用尚不明显。为了解大剂量地塞米松（DEX）导致的创伤性脑损伤加重是否与其对小胶质细胞极化的调节作用及其作用机制有关，实验利用体外BV2细胞和原代小胶质细胞以及皮质撞击致伤小鼠模型来研究大剂量地塞米松对小胶质细胞极化的影响。结果发现，（1）创伤性脑损伤后应用地塞米松在小鼠损伤侧的皮质和海马中，M2型小胶质细胞的标记物Arg1的表达显著下调。（2）神经炎症反应是地塞米松应用后主要富集的通路。（3）在炎症反应的条件下，地塞米松会抑制小鼠小胶质细胞BV2和原代小胶质细胞的极化。（4）地塞米松通过GR/JAK1/STAT3信号通路降低创伤性脑损伤后Arg1的表达水平，即抑制了以抗炎作用为主的M2型小胶质细胞的极化。并且该通路与细胞凋亡，神经元死亡和树突棘的密度相关。（5）抑制上述通路的激活，可以改善颅脑外伤后应用地塞米松的神经损伤效果。以上结果表明，大剂量地塞米松通过GR/JAK1/STAT3信号通路抑制颅脑创伤后M2型小胶质细胞极化。该研究为大剂量糖皮质激素的应用造成颅脑创伤预后不良的原因提供了可能的解释

https://orcid.org/0000-0001-6857-8886 (Bin Zhang); https://orcid.org/0000-0001-8204-2623 (Baiyun Liu)

Abstract: Although microglial polarization and neuroinflammation are crucial cellular responses after traumatic brain injury, the fundamental regulatory and functional mechanisms remain insufficiently understood. As potent anti-inflammatory agents, the use of glucocorticoids in traumatic brain injury is still controversial, and their regulatory effects on microglial polarization are not yet known. In the present study, we sought to determine whether exacerbation of traumatic brain injury caused by high-dose dexamethasone is related to its regulatory effects on microglial polarization and its mechanisms of action. In vitro cultured BV2 cells and primary microglia and a controlled cortical impact mouse model were used to investigate the effects of dexamethasone on microglial polarization. Lipopolysaccharide, dexamethasone, RU486 (a glucocorticoid receptor antagonist), and ruxolitinib (a Janus kinase 1 antagonist) were administered. RNA-sequencing data obtained from a C57BL/6 mouse model of traumatic brain injury were used to identify potential targets of dexamethasone. The Morris water maze, quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction, western blotting, immunofluorescence and confocal microscopy analysis, and TUNEL, Nissl, and Golgi staining were performed to investigate our hypothesis. High-throughput sequencing results showed that arginase 1, a marker of M2 microglia, was significantly downregulated in the dexamethasone group compared with the traumatic brain injury group at 3 days post–traumatic brain injury. Thus dexamethasone inhibited M1 and M2 microglia, with a more pronounced inhibitory effect on M2 microglia in vitro and in vivo. Glucocorticoid receptor plays an indispensable role in microglial polarization after dexamethasone treatment following traumatic brain injury. Additionally, glucocorticoid receptor activation increased the number of apoptotic cells and neuronal death, and also decreased the density of dendritic spines. A possible downstream receptor signaling mechanism is the GR/JAK1/STAT3 pathway. Overactivation of glucocorticoid receptor by high-dose dexamethasone reduced the expression of M2 microglia, which plays an antiinflammatory role. In contrast, inhibiting the activation of glucocorticoid receptor reduced the number of apoptotic glia and neurons and decreased the loss of dendritic spines after traumatic brain injury. Dexamethasone may exert its neurotoxic effects by inhibiting M2 microglia through the GR/JAK1/STAT3 signaling pathway.

Key words: apoptosis, BV2 microglia, dexamethasone, glucocorticoid receptor, glucocorticoids, innate immune system, microglial polarization, neuroinflammation, primary microglia, traumatic brain injury

. 大剂量地塞米松调控创伤性脑损伤后小胶质细胞的极化[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2025, 20(9): 2611-2623.

Mengshi Yang, Miao Bai, Yuan Zhuang, Shenghua Lu, Qianqian Ge, Hao Li, Yu Deng, Hongbin Wu, Xiaojian Xu, Fei Niu, Xinlong Dong, Bin Zhang, Baiyun Liu. High-dose dexamethasone regulates microglial polarization via the GR/JAK1/STAT3 signaling pathway after traumatic brain injury[J]. Neural Regeneration Research, 2025, 20(9): 2611-2623.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

NRR杂志被国际重要数据库收录

科学引文索引（Science Citation Index Expanded，SCI）

美国国立医学图书馆（PubMed）

美国国立医学图书馆开放获取全文数据库（PubMed Central, PMC）

美国生物学文摘数据库（BIOSIS previews, BP）

美国《化学文摘》（Chemical Abstracts, CA）

Scopus荷兰《医学文摘库/医学文摘》（Excerpta Medica, EM）

波兰《哥伯尼索引》（Index of Copurnicus, IC）

OvidSP平台数据库

中国科学引文数据库（CSCD）

中国科技期刊数据库-统计源期刊（CSTPCD）

编委会

主编Editor-in-Chief

苏国辉院士（Kwok-fai So, Chair Professor and Head, Jessie Ho Professor in Neuroscience, Department of Anatomy, The University of Hong Kong）。

联系方式：Email: szb@nrren.org 电话：+86 138 0499 8773

编委会成员

期刊编委队伍由国际神经再生领域著名学者、中国科学院院士、香港大学苏国辉教授领导的由100多位国际神经再生优秀专家组成。共同致力于创办一本发表神经再生领域专业学术研究经同行严格评审的优秀学术期刊。

在线投稿平台

作者可以通过www.nrronline.org在线投稿。

所有的稿件都将通过该系统提交至NRR杂志电子投稿出版管理系统。

作者有不明确的问题，请访问szb@nrren.org或咨询+86 138 0499 8773。

投稿后，当论文已处于审稿或等待审稿状态时，2个月内请勿将稿件再投至他刊。

初次投稿：

投稿信:

应说明文章未一稿多投，全部作者是否对所投稿件内容知情同意，推荐2-3位小同行审稿人。

作者协议：

投稿时请注意作者协议，如同意后可继续完成投稿，投稿成功后作者已与杂志签定了文章的相关版权。

投稿后的同行评议

期刊投稿平台应用国际最大的投稿平台Editorial Manager，投到本刊的每篇稿件都要经过3-4位小同行审稿人评审，审稿方法为国际学科小同行组成双盲审稿。所有发表在杂志的文章都将经过严格的双盲同行层层评议，审稿中注重科学性、伦理学和文章真实性的严格审查。期刊将在投稿后4周内通知作者评审意见。

根据评审意见，编辑部决定稿件返修，再审，被接受或退稿。稿件被接受后，作者可经投稿平台以通讯作者账号随时查询稿件的出版进程。

材料方法

讨论

特邀稿件

对特邀综述稿件的要求：

（1）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（2）全文不超过6000个单词，包括摘要，不包括参考文献，图和表格，出版后8-10个版面。

（3）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

摘要：非结构式， 250单词。

引言：

主体内容：

总结：

作者贡献：

利益冲突：

参考文献：采用 Journal of Neuroscience格式。

特邀述评类文章：观点、点评、研究亮点、给编辑的信等。

特邀观点栏目文章要求：

（1）观点文章为作者对神经再生领域某一热点问题的评论，有作者鲜明的观点和作者本人

对此科研过程的认识和总结。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

特邀点评与研究亮点栏目文章要求：

（1）点评文章为点评在本刊发表的文章，研究亮点文章为点评国际优秀杂志近期或在线提前发表的前沿性的优秀文章。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

给编辑的信栏目文章要求：

（1）给编辑的信文章为读者对本刊已发表文章的来信反馈。

（2）全文1000- 2000单词，不包括参考文献，文章不需要摘要、图和表格，出版后1个版面。

（3）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

文章快阅

延伸阅读

NRR：首都医科大学附属北京天坛医院刘佰运团队揭示大剂量地塞米松造成创伤性脑损伤预后不良的原因

首都医科大学附属北京天坛医院刘佰运团队在发表于《中国神经再生研究（英文）》杂志2025年第9期的最新研究中发现，大剂量地塞米松通过GR/JAK1/STAT3信号通路抑制创伤性脑损伤后M2型小胶质细胞极化，从而为大剂量糖皮质激素的应用造成创伤性脑损伤预后不良的原因提供了可能的解释。

创伤性脑损伤在全世界范围内都是一个重大的公共卫生问题，具有高死亡率和致残率的特点。既往的研究结果表明，地塞米松通过过度激活海马中的糖皮质激素受体增加了神经元凋亡，但具体作用机制仍不清楚。因此该研究通过体外和体内实验，采用分子生物学，形态学，行为学等技术探究了地塞米松激活糖皮质激素受体对小胶质细胞极化的影响，及相关信号通路，为创伤性脑损伤后继发性损伤机制提供新的治疗靶点和方案。

首先，该研究发现了创伤性脑损伤后应用地塞米松在小鼠损伤侧的皮质和海马中，M2型小胶质细胞的标记物Arg1的表达显著下调。其次，他们证实了神经炎症反应是地塞米松应用后主要富集的通路。紧接着，利用BV2和原代小胶质细胞，该团队发现了在炎症反应的条件下，地塞米松会抑制小胶质细胞的极化。之后，该研究发现地塞米松是通过GR/JAK1/STAT3信号通路，来降低创伤性脑损伤后Arg1的表达水平，即抑制了以抗炎作用为主的M2型小胶质细胞的极化。并且该通路与细胞凋亡，神经元死亡和树突棘的密度相关。最后，抑制上述通路的激活，可以改善创伤性脑损伤后应用地塞米松的神经损伤效果。

这项发现的重要性体现在如下几个方面：

1、该团队首次利用了RNA-seq及生物信息学分析技术对地塞米松影响创伤性脑损伤后的病理生理过程进行了解析。众所周知，糖皮质激素自20世纪50年代以来被广泛用于治疗多种疾病。在中枢神经系统中，人工合成的类固醇激素常用于减轻神经外科手术后的炎症反应和脑水肿。过去，糖皮质激素在临床上被用于治疗创伤性脑损伤，用于减轻继发性神经损伤。然而，对于中度和重度创伤性脑损伤患者使用激素治疗方案是存在争议的。一些关于皮质类固醇激素在创伤性脑损伤中的随机对照临床试验结果相互矛盾。最新版的美国颅脑创伤诊疗指南不推荐脑创伤后应用大剂量糖皮质激素，并且在其作用机制进行深入研究之前，不再建议进行临床研究。由于试验结果的异质性和继发性脑损伤的复杂机制，有必要探索皮质类固醇在创伤性脑损伤中发挥作用可能的病理生理机制。

2、首先发现了地塞米松会影响创伤性脑损伤后小胶质细胞的极化。作为中枢神经系统中固有免疫应答的巨噬细胞，小胶质细胞在创伤性脑损伤后的炎症反应中发挥着重要作用。其可以监测潜在危险信号，并通过调节其代谢机制来进行应对，能够执行吞噬作用、释放促炎细胞因子、产生酶和活性氧等。因此，探究创伤性脑损伤后糖皮质激素的应用对小胶质细胞的影响极为重要。