同种异体许旺细胞源性细胞外囊泡治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化：病例报告

doi:10.4103/NRR.NRR-D-23-01815

摘要/Abstract

摘要：

肌萎缩性脊髓侧索硬化患者的运动神经元功能会逐渐丧失，许旺细胞的功能也可能受损。最近有报道显示，许旺细胞源性细胞外囊泡具有重要的信号传导和潜在的营养活性。此次病例报告描述了利用连续静脉注射异体许旺细胞源性细胞外囊泡治疗严重肌萎缩性脊髓侧索硬化患者的过程。1例 81 岁的男性患者因快速进展性肌萎缩性脊髓侧索硬化就诊 1.5 年。初步诊断后，患者接受了普通利鲁唑、苯丁酸钠和牛磺舒二醇联合治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化。患者自愿参加了美国食品药品管理局批准的单病种扩大治疗，每周接受一次同种异体许旺细胞源性细胞外囊泡静脉注射，以恢复受损的许旺细胞和运动神经元功能。结果显示，从肌萎缩性脊髓侧索硬化患者身上获得的培养许旺细胞出现了损伤（衰老），而将患者的许旺细胞暴露于从尸体捐献者身上培养扩增的异体许旺细胞源性细胞外囊泡可提高其体外生长能力。经过长达 10 周的观察（期间定期监测肌萎缩性脊髓侧索硬化功能评分量表（ALS Functional Rating Scale-Revised）和肺功能）后，患者每周连续输注 1.54×10¹²，共2次，然后连续输注 7.5×10¹² (共2次) 同种异体许旺细胞源性细胞外囊泡。值得注意的是，所有输注均未出现输注反应（过敏或其他）或生命体征变化等不良事件。临床实验室在每次输注前测定的血清神经丝蛋白和细胞因子水平略有不同，但无明显趋势。结果表明，同种异体许旺细胞源性细胞外囊泡可改善肌萎缩性脊髓侧索硬化患者 SC 和运动神经元功能，且这种方法是安全的。

https://orcid.org/0000-0003-0931-0286 (James D. Guest)

Abstract: Schwann cells are essential for the maintenance and function of motor neurons, axonal networks, and the neuromuscular junction. In amyotrophic lateral sclerosis, where motor neuron function is progressively lost, Schwann cell function may also be impaired. Recently, important signaling and potential trophic activities of Schwann cell-derived exosomal vesicles have been reported. This case report describes the treatment of a patient with advanced amyotrophic lateral sclerosis using serial intravenous infusions of allogeneic Schwann cell-derived exosomal vesicles, marking, to our knowledge, the first instance of such treatment. An 81-year-old male patient presented with a 1.5-year history of rapidly progressive amyotrophic lateral sclerosis. After initial diagnosis, the patient underwent a combination of generic riluzole, sodium phenylbutyrate for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis, and taurursodiol. The patient volunteered to participate in an FDA-approved single-patient expanded access treatment and received weekly intravenous infusions of allogeneic Schwann cell-derived exosomal vesicles to potentially restore impaired Schwann cell and motor neuron function. We confirmed that cultured Schwann cells obtained from the amyotrophic lateral sclerosis patient via sural nerve biopsy appeared impaired (senescent) and that exposure of the patient’s Schwann cells to allogeneic Schwann cell-derived exosomal vesicles, cultured expanded from a cadaver donor improved their growth capacity in vitro. After a period of observation lasting 10 weeks, during which amyotrophic lateral sclerosis Functional Rating Scale-Revised and pulmonary function were regularly monitored, the patient received weekly consecutive infusions of 1.54 × 1012 (×2), and then consecutive infusions of 7.5 × 1012 (×6) allogeneic Schwann cell-derived exosomal vesicles diluted in 40 mL of Dulbecco’s phosphate-buffered saline. None of the infusions were associated with adverse events such as infusion reactions (allergic or otherwise) or changes in vital signs. Clinical lab serum neurofilament and cytokine levels measured prior to each infusion varied somewhat without a clear trend. A more sensitive in-house assay suggested possible inflammasome activation during the disease course. A trend for clinical stabilization was observed during the infusion period. Our study provides a novel approach to address impaired Schwann cells and possibly motor neuron function in patients with amyotrophic lateral sclerosis using allogeneic Schwann cell-derived exosomal vesicles. Initial findings suggest that this approach is safe.

Key words: allogeneic, amyotrophic lateral sclerosis, exosomes, infusion, neuromuscular junction, Schwann cell

. 同种异体许旺细胞源性细胞外囊泡治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化：病例报告[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2025, 20(4): 1207-1216.

Pascal J. Goldschmidt-Clermont, Aisha Khan, George Jimsheleishvili, Patricia Graham, Adriana Brooks, Risset Silvera, Alexander J.P. Goldschmidt, Damien D. Pearse, W. Dalton Dietrich, Allan D. Levi, James D. Guest. Treating amyotrophic lateral sclerosis with allogeneic Schwann cell–derived exosomal vesicles: a case report[J]. Neural Regeneration Research, 2025, 20(4): 1207-1216.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

NRR杂志被国际重要数据库收录

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延伸阅读

NRR：美国学者提出肌萎缩性脊髓侧索硬化临床治疗新方法：同种异体许旺细胞源性细胞外囊泡移植

肌萎缩性脊髓侧索硬化是一种无法治愈的神经肌肉疾病，运动神经元加速丧失，导致患者逐渐瘫痪。治疗主要集中在中枢神经系统运动神经元的存活上，而将肌肉和神经肌肉接头的变化视为 "死亡向前 "病理生理学的下游后果。虽然肌萎缩性脊髓侧索硬化的主要理论是基于大脑皮层和脊髓运动神经元损伤机制，但肌萎缩性脊髓侧索硬化会对肌肉造成严重影响，并导致神经肌肉终板进行性损伤，"末端 "许旺细胞功能障碍和丧失，这导致了一种与之相反的死亡-恢复假说的提出。

许旺细胞与运动神经元轴突密切相关，有助于轴突的发育和再生。在既往多项人体研究中，美国迈阿密大学大学的James D. Guest等已经确定了移植自体许旺细胞的安全性，并开发了应用于FDA批准的脊髓和严重周围神经损伤研究中稳定和可靠的许旺细胞培养和制备方法。这些试验采用自体细胞制备，需要进行神经活检和多个细胞培养步骤。制成的自体细胞通过注射直接输送到脊髓或神经的局灶性损伤部位。尚未考虑全身或鞘内给药。不过，细胞培养研究早已表明，许旺细胞会释放营养因子来调节其培养基，但直到最近，细胞外囊泡（也可视为外泌体）的分泌才被视为一种重要的细胞信号传导因子。

鉴于内源性和通过细胞移植许旺细胞用于修复周围神经系统损伤的广泛研究，Guest等开始关注许旺细胞源性细胞外囊泡是否能通过全身分布扩大修复范围。通过静脉注射，许旺细胞源性细胞外囊泡可在中枢神经系统以及涉及神经和肌肉的外周产生作用。外泌体和其他微囊泡通常在血液中循环，可在远离其产生地的部位发挥作用。外泌体还能穿过血脑屏障，并能递送治疗分子。在实验性脑外伤、脊髓和周围神经损伤后，许旺细胞源性细胞外囊泡已被证明具有治疗效果，多项研究报告了周围神经损伤和再生模型的有益结果。

因此，许旺细胞源性细胞外囊泡是一种可系统递送的新型潜在治疗性许旺细胞衍生物。根据这些综合证据，Guest等推测许旺细胞来源的外泌体可能对肌萎缩性脊髓侧索硬化具有肌肉、神经和神经肌肉接头营养作用，包括对突触周围许旺细胞的营养作用，以及对中枢神经系统炎症的保护作用。Guest等在发表于《中国神经再生研究（英文版）》杂志2025年第4期的病例报告中，观察了1例晚期肌萎缩性脊髓侧索硬化患者连续静脉输注同种异体许旺细胞源性细胞外囊泡的治疗效果。该患者为81 岁的男性，因快速进展性肌萎缩性脊髓侧索硬化就诊 1.5 年。初步诊断后，患者接受了普通利鲁唑、苯丁酸钠和牛磺舒二醇联合治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化。患者自愿参加了美国食品药品管理局批准的单病种扩大治疗，每周接受一次同种异体许旺细胞源性细胞外囊泡静脉注射，以恢复受损的许旺细胞和运动神经元功能。结果显示，从肌萎缩性脊髓侧索硬化患者身上获得的培养许旺细胞出现了损伤（衰老），而将患者的许旺细胞暴露于从尸体捐献者身上培养扩增的异体许旺细胞源性细胞外囊泡可提高其体外生长能力。经过长达 10 周的观察（期间定期监测肌萎缩性脊髓侧索硬化功能评分量表（ALS Functional Rating Scale-Revised）和肺功能）后，患者每周连续输注 1.54×10¹²，共2次，然后连续输注 7.5×10¹² (共2次) 同种异体许旺细胞源性细胞外囊泡。值得注意的是，所有输注均未出现输注反应（过敏或其他）或生命体征变化等不良事件。该研究提供了一种新方法——利用异体许旺细胞源性细胞外囊泡改善肌萎缩性脊髓侧索硬化中受损的许旺细胞和运动神经元功能，这种方法是安全的，可能有助于疾病进程的稳定期。作者未探讨的许旺细胞源性细胞外囊泡的其他作用也可能影响疾病的进展。有必要开展进一步的探索性研究，以研究许旺细胞源性细胞外囊泡对肌萎缩性脊髓侧索硬化的潜在有益影响。