蛋白质稳态失调：衰老与阿尔茨海默病的交集

doi:10.4103/NRR.NRR-D-24-00658

摘要/Abstract

摘要： https://orcid.org/0000-0003-1120-7966 (Claudio Hetz)

Abstract: Lifestyle and demographics of the world’s population are causing serious health problems impacting the brain, increasing the incidence of Alzheimer’s disease (AD) and other types of dementia. Although we have gained important insights into the pathogenic mechanisms of AD, only palliative care is available to patients. AD is characterized by the abnormal deposition of protein aggregates in the brain formed by amyloid β and hyper-phosphorylated, Tau in addition to neuroinflammation. The current failure to treat neurodegenerative diseases underlies the fact that the brain is highly plastic and clinical symptoms are manifested when extensive brain damage has progressed. Thus, new concepts need to be tested to develop preventive strategies that extend healthspan. For half of a century, biomedicine has focused on disease as a means to understand health, developing approaches to target pathogenic features. But health is not simply the absence of disease. It is an active process that enables the organism to cope with intrinsic and extrinsic changes (López-Otín and Kroemer, 2021). Thus, a sensible strategy should focus on extending brain healthspan to prevent disease, by improving synaptic function and connectivity, the initial pathological targets, before neurodegeneration and irreversible brain damage have occurred. The decay in the buffering capacity of the proteostasis network has been pointed out as a primary hallmark of aging (Kaushik and Cuervo, 2015), a phenomenon that may contribute to AD pathogenesis. Strategies to improve proteostasis have been tested in multiple models of neurodegenerative diseases, observing outstanding protective effects. The current challenge is to move forward those interventions into suitable strategies that can be tested in the clinic. Because proteostasis is essential to the normal functions of many organs, it is predicted that the chronic administration of small molecules to target proteostasis may have adverse effects in the long term. Gene therapy is emerging as an alternative because specific brain regions can be targeted locally without affecting the function of other organs. We recently tested a gene therapy strategy to improve proteostasis by artificially enhancing the repair programs to improve proteostasis in the context of AD. Our results indicated outstanding effects in improving cognition and reducing amyloid-β plaques in models of AD (Duran-Aniotz et al., 2023).

. 蛋白质稳态失调：衰老与阿尔茨海默病的交集[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2025, 20(11): 3221-3222.

Natalia Poblete, Claudio Hetz. Proteostasis failure: at the intersection between aging and Alzheimer’s disease[J]. Neural Regeneration Research, 2025, 20(11): 3221-3222.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

NRR杂志被国际重要数据库收录

科学引文索引（Science Citation Index Expanded，SCI）

美国国立医学图书馆（PubMed）

美国国立医学图书馆开放获取全文数据库（PubMed Central, PMC）

美国生物学文摘数据库（BIOSIS previews, BP）

美国《化学文摘》（Chemical Abstracts, CA）

Scopus荷兰《医学文摘库/医学文摘》（Excerpta Medica, EM）

波兰《哥伯尼索引》（Index of Copurnicus, IC）

OvidSP平台数据库

中国科学引文数据库（CSCD）

中国科技期刊数据库-统计源期刊（CSTPCD）

编委会

主编Editor-in-Chief

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材料方法

讨论

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文题：不超过 90个字母，20个单词。

摘要：非结构式， 250单词。

引言：

主体内容：

总结：

作者贡献：

利益冲突：

参考文献：采用 Journal of Neuroscience格式。

特邀述评类文章：观点、点评、研究亮点、给编辑的信等。

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对此科研过程的认识和总结。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

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（1）点评文章为点评在本刊发表的文章，研究亮点文章为点评国际优秀杂志近期或在线提前发表的前沿性的优秀文章。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

给编辑的信栏目文章要求：

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（2）全文1000- 2000单词，不包括参考文献，文章不需要摘要、图和表格，出版后1个版面。

（3）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

文章快阅

延伸阅读

NRR：美国巴克衰老研究所Claudio Hetz团队认为增加 UPR 转录因子 XBP1 表达可预防阿尔茨海默病的突触功能障碍

治疗策略应侧重于延长大脑健康寿命以预防疾病，方法是在神经退行性病变和不可逆的脑损伤发生之前改善突触功能和连接（最初的病理目标）。蛋白质稳态网络缓冲能力的衰退已被指出是衰老的主要标志，这一现象可能导致阿尔茨海默病发病机制。改善蛋白质稳态的策略已在多种神经退行性疾病模型中进行了测试，并观察到保护作用。当前的挑战是将这些干预措施推进为可在临床中测试的合适策略。由于蛋白质稳态对许多器官的正常功能至关重要，因此预测长期使用小分子来靶向蛋白质稳态可能会产生长期不利影响。基因疗法正在成为一种替代疗法，因为可以局部靶向特定的脑区，而不会影响其他器官的功能。

来自美国巴克衰老研究所Claudio Hetz团队最近测试了一种基因治疗策略，通过人工增强修复程序来改善阿尔茨海默病背景下的蛋白质稳态，从而改善蛋白质稳态。结果表明，在阿尔茨海默病模型中，该策略在改善认知和减少淀粉样蛋白 beta 斑块方面具有显著效果。尽管取得了这些显著的成就，但挑战依然存在，例如，根据对使用腺相关病毒进行阿尔茨海默病临床试验的患者进行尸检研究的报告，腺相关病毒在人脑中的分布效率低下，这强调了探索衣壳工程和递送方法以增强病毒传播的必要性。用基因疗法治疗阿尔茨海默病更为复杂，因为大脑中除了海马体以外的大片区域都受到影响。基因疗法是治疗中枢神经系统疾病的一个活跃领域，它有望干预致病途径或将 XBP1 等疾病修饰剂输送到阿尔茨海默病患者的大脑中。需要在非人类灵长类动物中进行临床前研究，以评估与适应性 UPR 介质的慢性表达相关的安全性问题。该团队目前正在开发适合临床试验的下一代 AAV-XBP1s 载体，这种载体更安全、更特异，组织生物分布也更好。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2025年 11月 11 期发表。