β-葡萄糖脑苷脂酶及其转运体 LIMP-2 在神经病变中的基础问题与转化

doi:10.4103/NRR.NRR-D-24-01056

摘要/Abstract

摘要： https://orcid.org/0000-0002-0408-6388 (Friederike Zunke) https://orcid.org/0000-0003-3273-9865 (Philipp Arnold)

Abstract: The lysosomal enzyme β-glucocerebrosidase (GCase) belongs to the family of glycosidases and hydrolyses the glycosphingolipid glucosylceramide (GluCer) into glucose and ceramide. The enzyme is of central importance for two pathologies: (1) the lysosomal storage disorder Gaucher’s disease (GD) and (2) the neurodegenerative disorder Parkinson’s disease (PD). GCase is encoded by the gene GBA1 and mutations within GBA1 are the monogenetic cause for GD. This rare lysosomal storage disorder (overall global incidence 0.45–25.0 per 100,000 with high geographical and ethnical variations being more common in the Eastern world and among the Ashkenazi Jewish community with an estimated frequency of 1 in 1000) presents with high heterogeneity (Goker-Alpan and Ivanova, 2024). Due to the accumulation of GluCer, the substrate of GCase, common manifestations include enlarged liver and/or spleen (hepato-/ splenomegaly), anemia, thrombocytopenia as well as skeletal malformations. GD is classified in three types, which are distinguished by the presence and extent of neurological symptoms, including seizures, cognitive impairment, and spasticity (type I: non-neuronopathic; type II: acute neuronopathic; type III: chronic neuronopathic) (Beutler, 2001). Most GD cases (~90%) are related to type I caused by mild GBA1 variants (e.g., N370S). Severe variants (e.g., L444P) are more likely to lead to GD type II or III. All forms of GD are inherited in an autosomal recessive manner. The gold standard for treatment of GD type I is enzyme replacement therapy by regular intravenous administration of recombinant GCase (e.g., Imiglucerase) to overcome peripheral symptoms, such as organomegaly.

. β-葡萄糖脑苷脂酶及其转运体 LIMP-2 在神经病变中的基础问题与转化[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2026, 21(1): 314-315.

Philipp Arnold , Friederike Zunke. Base and translation of β-glucocerebrosidase and its transporter LIMP-2 in neuropathies[J]. Neural Regeneration Research, 2026, 21(1): 314-315.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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中国科学引文数据库（CSCD）

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编委会

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讨论

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引言：

主体内容：

总结：

作者贡献：

利益冲突：

参考文献：采用 Journal of Neuroscience格式。

特邀述评类文章：观点、点评、研究亮点、给编辑的信等。

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（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

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主体内容：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

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（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

给编辑的信栏目文章要求：

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文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

文章快阅

延伸阅读

NRR：德国埃尔兰根大学医院Friederike Zunke团队报道β-葡萄糖脑苷脂酶及其转运体 LIMP-2与疾病的关联

溶酶体整合膜蛋白 2 型(LIMP-2) 衍生的螺旋 5 肽足以增加β-葡萄糖脑苷脂酶功能。有了关于相互作用界面的分子细节，现在可以利用这些知识并设计模拟相互作用界面的激活肽或小分子。重要的是，这些化合物必须直接输送到溶酶体中，以免干扰溶酶体β-葡萄糖脑苷脂酶运输。为了测试此类化合物，可以应用不同复杂程度的细胞系统。引入了基于 HEK293T 的细胞系统，该系统能够区分运输缺陷和活性降低的β-葡萄糖脑苷脂酶变体。在这个系统中，可以显示帕金森病相关变体β-葡萄糖脑苷脂酶E326K 可以通过 LIMP-2 靶向溶酶体并在那里摘录酶功能。β-葡萄糖脑苷脂酶L444P 位于内质网中，无法通过 LIMP-2 拯救。LMIP-2 的基因工程（消除跨膜螺旋并交换信号肽）产生了一种 LIMP-2 变体，该变体可结合内质网中的β-葡萄糖脑苷脂酶并将其运送到细胞培养上清液中。可以证明，这种运送能够通过 LIMP-2 测试和沉淀未标记的帕金森病相关β-葡萄糖脑苷脂酶变体，这比直接用亲和标签标记的 β-葡萄糖脑苷脂酶具有重要优势。表明，与未标记的变体相比，添加亲和标签（His 标签或 STREP 标签）可显著降低β-葡萄糖脑苷脂酶的酶活性。

来自德国埃尔兰根大学医院Friederike Zunke团队认为，所有帕金森病相关β-葡萄糖脑苷脂酶变体均显示酶活性降低。向此类β-葡萄糖脑苷脂酶变体添加亲和标签可能会导致累加效应，而底层变体的唯一影响可能无法确定。最近在细胞和结构理解β-葡萄糖脑苷脂酶生物学方面取得的进展将为未来几年的基础和转化研究工作提供充足的机会。基于β-葡萄糖脑苷脂酶/LIMP-2 结构的先进β-葡萄糖脑苷脂酶激活剂将开辟新的途径，最终可能使帕金森病患者受益，并带来第一种改善疾病的治疗选择。进一步的努力应集中在确定溶酶体中的β-葡萄糖脑苷脂酶和 LIMP-2 以及所有生理和自然产生的激活剂（如 Saposin C）的状态。这些研究还应包括与疾病相关的β-葡萄糖脑苷脂酶变体，这将进一步增强对β-葡萄糖脑苷脂酶调节和活动的了解，这可能有助于确定针对戈谢氏病和帕金森病的新型改善疾病的治疗策略。关于β-葡萄糖脑苷脂酶及其在（病理）生理过程中的作用，面前有许多令人兴奋的发现。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2026年 1月 1 期发表。