双硫死亡促进鱼藤酮诱导的多巴胺神经元损伤

doi:10.4103/NRR.NRR-D-25-00024

摘要/Abstract

摘要：

近年来，一种新型细胞死亡方式——双硫死亡（disulfidptosis）被提出，其特点是细胞内二硫键代谢紊乱导致细胞骨架蛋白异常聚集和细胞死亡；然而，双硫死亡是否参与神经退行性疾病的病理过程仍缺乏直接证据。实验通过蛋白质组学分析发现，暴露于鱼藤酮的多巴胺神经元中与二硫化物凋亡相关的多个重要蛋白质表达显著差异。进一步分析显示，暴露于鱼藤酮的多巴胺神经元中异常二硫键的形成数量也明显增加。随后观察到，SLC7A11和SLC3A2蛋白的表达上调，这与暴露于鱼藤酮的多巴胺神经元中细胞外基质蛋白1的蛋白表达相关。因此，由于NADP+/NADPH比值的降低，引发了半胱氨酸的内流，并抑制了半胱氨酸向半胱氨酸的转化，导致暴露于鱼藤酮的PC12细胞中半胱氨酸的积累。随后，半胱氨酸的过度积累促进了细胞内异常二硫键的形成，最终导致暴露于鱼藤酮的多巴胺神经元发生双硫死亡。在此过程中，RAC1-WRC-ARP2/3通路明显被激活，进一步导致暴露于鱼藤酮的PC12细胞细胞骨架崩溃。这些结果表明，综上所述，鱼藤酮可通过激活细胞外基质蛋白1诱导SLC7A11的表达，导致半胱氨酸积累，进而引发以细胞骨架崩溃为特征的双硫死亡，这为神经退行性疾病的研究提供了新的视角。

https://orcid.org/0000-0002-5520-0443 (Yan Sai)

关键词: 细胞死亡l半胱氨酸l细胞骨架l双硫死亡l多巴胺神经元l神经退行性变l氧化应激l帕金森病l鱼藤酮lSLC7A11

Abstract:

Parkinson’s disease is a neurodegenerative disorder whose pathogenesis remains incompletely understood. Rotenone exposure is reportedly associated with Parkinson’s disease. In addition, disulfidptosis is a newly identified form of cell death. Interestingly, an analysis of the Gene Expression Omnibus Parkinson’s disease database indicated that approximately 30 genes that are significantly altered in patients with Parkinson’s disease are associated with disulfidptosis. In the present study, using proteomics, a number of important proteins related to disulfidptosis were identified as significantly altered in rotenone-exposed dopaminergic neurons. Further analysis revealed that the formation of abnormal disulfide bonds was also increased in rotenone-exposed dopaminergic neurons. The protein expression of solute carrier family 7 member 11 and amino acid transporter heavy chain SLC3A2 was upregulated in rotenone-exposed dopaminergic neurons, and was correlated with extracellular matrix protein 1 protein expression. These findings indicate that in rotenone-exposed PC12 cells, a cystine influx is triggered, and the conversion of cystine to cysteine is inhibited by a reduction in the oxidized nicotinamide adenine dinucleotide phosphate/reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate ratio, which leads to cystine accumulation. This excessive accumulation of cystine then promotes the formation of abnormal disulfide bonds in cells, ultimately resulting in disulfidptosis of rotenone-exposed dopaminergic neurons. In this process, the Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1/WAVE regulatory complex/actin-related protein 2/3 pathway was markedly activated, which led to the collapse of the cytoskeleton in rotenone-exposed PC12 cells. Together, our findings suggest that rotenone may induce solute carrier family 7 member 11 expression through extracellular matrix protein 1 activation to cause cystine accumulation, which results in disulfidptosis characterized by cytoskeleton collapse. The present results provide new perspectives for research into neurodegenerative diseases.

Key words: cell deathl cystinel cytoskeletonl disulfidptosisl dopaminergic neuronl neurodegenerationl oxidative stressl Parkinson’s diseasel rotenonel SLC7A11

. 双硫死亡促进鱼藤酮诱导的多巴胺神经元损伤[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2026, 21(9): 4435-4446.

Wenqi Ye, Qifu Zhang, Wei Ge, Haoyin Liu, Yaohui Shan, Feng Ye, Xiaogang Wang, Yuanpeng Zhao, Guorong Dan, Mingliang Chen, Yan Sai. Disulfidptosis contributes to rotenone-induced dopaminergic neuron damage[J]. Neural Regeneration Research, 2026, 21(9): 4435-4446.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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延伸阅读

NRR：中国陆军军医大学赛燕团队揭示双硫死亡在鱼藤酮诱导多巴胺神经元损伤中的作用机制

叶文奇，张启夫，葛维，刘浩银，单耀辉，叶枫，王晓刚，赵远鹏，但国蓉，陈明亮，赛燕

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帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，其核心病理特征是中脑黑质多巴胺神经元的进行性退化与死亡[1-2]。尽管已有研究表明线粒体功能障碍、氧化应激和细胞凋亡等机制参与帕金森病的发病过程，但鱼藤酮（一种线粒体复合物I抑制剂）诱导的多巴胺神经元损伤的具体分子机制尚未完全阐明。近年来，一种新型细胞死亡方式——双硫死亡（disulfidptosis）被提出[3-4]，其特点是细胞内二硫键代谢紊乱导致细胞骨架蛋白异常聚集和细胞死亡。然而，双硫死亡是否参与神经退行性疾病的病理过程仍缺乏直接证据。

中国陆军军医大学赛燕团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）发表的研究中，通过整合蛋白质组学、基因表达数据库分析和细胞模型实验，首次发现鱼藤酮暴露可通过上调胱氨酸转运蛋白SLC7A11的表达，导致细胞内胱氨酸过度积累，进而激活RAC1-WRC-ARP2/3通路，引发细胞骨架崩溃和双硫死亡。这一发现不仅为帕金森病的发病机制提供了新视角，也为靶向干预神经退行性病变提供了潜在策略。

该研究通过体外PC12细胞模型和体内大鼠实验，系统探讨了鱼藤酮诱导多巴胺神经元损伤的分子机制。主要发现包括：

胱氨酸积累与双硫死亡：鱼藤酮通过上调SLC7A11蛋白表达，促进胱氨酸内流，同时抑制其向半胱氨酸的转化，导致细胞内胱氨酸蓄积和二硫键应激。

ECM1-SLC7A11调控轴：细胞外基质蛋白ECM1通过直接调控SLC7A11的表达，参与胱氨酸代谢紊乱的启动。

细胞骨架崩溃的关键通路：胱氨酸积累激活RAC1-WRC-ARP2/3通路，诱导肌动蛋白分支网络异常聚合，最终导致细胞骨架崩溃和神经元死亡。

干预潜力：使用胱氨酸还原剂（如2-ME）或ARP2/3抑制剂（CK-666）可显著改善细胞存活率和骨架完整性。

该研究首次将双硫死亡与帕金森病的神经退行性病变联系起来，为开发新型神经保护药物提供了理论依据。

结果分析与阐述

1. 鱼藤酮诱导双硫死亡相关蛋白表达异常

通过蛋白质组学分析，研究团队发现鱼藤酮处理的PC12细胞中，双硫死亡相关蛋白（如SLC7A11、SLC3A2）表达显著上调。结合GEO数据库分析，帕金森病患者黑质组织中这些蛋白的表达同样异常，提示双硫死亡可能参与帕金森病的病理过程。

2. 胱氨酸代谢紊乱是细胞死亡的关键驱动因素

实验显示，鱼藤酮暴露后，PC12细胞内胱氨酸含量显著增加，同时伴随葡萄糖代谢抑制和NADPH耗竭。这一代谢重编程抑制了胱氨酸向半胱氨酸的转化，导致二硫键应激。通过干预葡萄糖代谢或直接还原二硫键，可有效逆转细胞死亡。

3. ECM1-SLC7A11轴的核心调控作用

研究发现，ECM1与SLC7A11在PC12细胞中共定位，且ECM1过表达或敲低可分别上调和下调SLC7A11表达。此外，核转录因子NRF2的核转位可能进一步调控SLC7A11的转录，揭示了鱼藤酮诱导胱氨酸积累的多层次调控机制。

4. RAC1-WRC-ARP2/3通路介导细胞骨架崩溃

胱氨酸积累激活了RAC1-WRC-ARP2/3通路，导致ARP2/3蛋白表达上调和肌动蛋白分支网络异常聚合。抑制ARP2/3（CK-666）可显著改善细胞骨架形态和存活率。此外，二硫键蛋白质组学分析显示，鱼藤酮暴露后细胞内异常二硫键数量从25对激增至102对，且主要涉及细胞骨架蛋白（如CAPZB、Cofilin-1）。

5. 动物模型验证

在大鼠模型中，鱼藤酮暴露同样导致纹状体神经元损伤、胱氨酸积累及ECM1/SLC7A11/ARP2/3通路激活，进一步支持了体外实验的结论。

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该研究首次证实，鱼藤酮通过ECM1-SLC7A11-胱氨酸积累-ARP2/3通路轴诱导双硫死亡，是导致多巴胺神经元损伤的新机制。这一发现不仅丰富了帕金森病的病理理论，也为开发靶向双硫死亡的神经保护策略提供了方向。例如，通过调节胱氨酸代谢（如抑制SLC7A11或补充NADPH）或干预细胞骨架动态平衡（如ARP2/3抑制剂），可能成为未来帕金森病治疗的突破口。

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尽管该研究揭示了双硫死亡在神经退行性疾病中的重要作用，但仍需进一步探索：

临床相关性：需在帕金森病患者脑组织中验证双硫死亡标志物的表达变化。

靶向治疗：开发特异性抑制双硫死亡的小分子药物（如SLC7A11拮抗剂）或基因疗法。

多机制协同：双硫死亡可能与凋亡、铁死亡等其他细胞死亡方式存在交叉，需整合研究以优化联合治疗策略。

参考文献#br# [1] Ranasinghe T, Seo Y, Park HC, et al. Rotenone exposure causes features of Parkinson`s disease pathology linked with muscle atrophy in developing zebrafish embryo. J Hazard Mater. 2024;480:136215.#br# [2] Wang Q, Liu J, Zhang Y, et al. Microglial CR3 promotes neuron ferroptosis via NOX2-mediated iron deposition in rotenone-induced experimental models of Parkinson's disease. Redox Biol. 2024;77:103369.#br# [3] Liu X, Nie L, Zhang Y, et al. Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis. Nat Cell Biol. 2023;25:404-414.#br# [4] Shuai Y, Ma Z, Yuan P. Disulfidptosis: disulfide stress-induced novel cell death pathway. MedComm (2020). 2024;5:e579.#br#