中国神经再生研究(英文版) ›› 2015, Vol. 10 ›› Issue (2): 334-336.doi: 10.4103/1673-5374.152392
• 原著:神经损伤修复保护与再生 • 上一篇
肿瘤细胞系转分化为神经元:不常见但能实现?
Tumor cells undergoing direct lineage conversion to neurons: unnatural but useful?
Yang-yang Jiang, Min Wei, Heng-zhu Zhang
- Department of Neurosurgery, Clinical Medical College of Yangzhou University, Subei People’s Hospital of Jiangsu Province, Yangzhou, Jiangsu Province, China
摘要：
现阶段，限制人们对人脑疾病研究的障碍是用于实验的人类神经元的缺乏。诱导性多能干细胞技术的出现，使成纤维细胞诱导分化为神经元成为可能。应用转录因子过表达的体细胞重编程技术可产生多潜能干细胞，该干细胞可诱导分化为神经元。Caiazzo等于2011年发现，成纤维细胞在未经过多潜能或前体细胞阶段，即可有效快速地转化为多巴胺能神经元，但尚不清楚这些细胞是否有能力产生神经元突触、接受突触输入。同年，Son等报道选择性转录因子的表达可使小鼠和人类成纤维细胞转化为诱导性运动神经元，这些神经元有电生理功能，且形成了功能性突触连接。将其移植到发育中鸡脊髓后，其存在于脊髓腹角。同时他们也指出了实验的局限性：目前的技术产生的神经元和突触数量有限；诱导性运动神经元的产生很大程度上依赖于脑源性神经营养因子水平，如果培养基中该因子水平不足，则诱导性运动神经元几乎不能存活。更重要的是，原代细胞主要来源于胚胎，由此产生了伦理问题。2012年Zhao等应用3种转录因子Ascl1, Brn2和Ngn2，有效地使人胶质瘤细胞转化为功能性神经元，在转化过程中胶质瘤细胞的增殖受到抑制。值得注意的是，这些从原代人胶质瘤细胞转化的诱导神经元转化率为20%-40%，明显高于原代人成纤维细胞来源的诱导神经元（<5%），且整个诱导过程所需时间也明显缩短。皮肤来源的恶性黑素瘤起源于神经嵴，与神经组织的起源基本相同，且其来源丰富，容易获得，易于存活。由于我们大胆假设，恶性黑素瘤可诱导分化为神经样细胞。我们应用细胞系重编程技术以期达到这一目的。（1）通过Ascl1 + Brn2 + Myt1l + Ngn2转染诱导黑素瘤细胞分化为神经前体细胞。（2）添加人BDNF促进诱导神经细胞的成熟。（3）鉴于人BDNF与黑素瘤细胞间重叠的PI3K/Akt信号通路，构一种新的来源于人黑素瘤细胞的诱导性神经前体细胞。我们成功使黑素瘤细胞转化为神经元。未来，如果我们能找到检测和控制致瘤性的方法，这种来源于黑素瘤细胞的可分泌BDNF的神经元将有望用于治疗相关神经疾病。