大脑新皮质投射神经元正常发育及其功能异常相关的转录调控机制

doi:10.4103/1673-5374.379039

摘要/Abstract

摘要：

哺乳动物大脑新皮质负责感觉信息整合、运动协调和高级认知等重要功能。新皮质主要包含两大类神经元：谷氨酸能兴奋性投射神经元和γ-氨基丁酸能抑制性中间神经元；然而，投射神经元及其相关兴奋性神经环路发育或功能异常导致神经系统疾病的神经病理机制尚不完全清楚。文章首先描述了脑新皮层解剖学上的轴突投射特征。其次，总结了从神经干细胞在皮质产生神经元的直接或间接模式。紧接着，聚焦内在的转录调控机制，概括了Pax6，Tbr2， Tbr1，Fezf2，Ctip2，Ctip1，Sox5，COUP-TFI，Satb2等重要转录因子基因不仅在从神经干细胞到成熟皮质投射神经元的发育过程中表现出各自特有的动态时空表达模式；而且，还分别在神经干细胞、中间神经前体细胞、分化中的神经元、或成熟的神经元等不同发育阶段发挥重要的特殊功能，保证相关类型皮质投射神经元的特化与分化。最后，汇总了基因突变相关的临床观察和小鼠动物模型研究的最新进展：PAX6，TBR2，TBR1，CTIP2，CTIP1，SOX5，COUP-TFI，SATB2等基因突变导致新皮质投射神经元发育与功能异常，是引起神经系统发育相关疾病，如智力障碍和孤独症谱系障碍等较普遍的神经病理机制。此外，文章也对未来大脑新皮质投射神经元发育研究方向和未解决的科学问题进行了展望。

https://orcid.org/0000-0002-0516-4667 (Ke Tang)

Abstract: Glutamatergic projection neurons generate sophisticated excitatory circuits to integrate and transmit information among different cortical areas, and between the neocortex and other regions of the brain and spinal cord. Appropriate development of cortical projection neurons is regulated by certain essential events such as neural fate determination, proliferation, specification, differentiation, migration, survival, axonogenesis, and synaptogenesis. These processes are precisely regulated in a tempo-spatial manner by intrinsic factors, extrinsic signals, and neural activities. The generation of correct subtypes and precise connections of projection neurons is imperative not only to support the basic cortical functions (such as sensory information integration, motor coordination, and cognition) but also to prevent the onset and progression of neurodevelopmental disorders (such as intellectual disability, autism spectrum disorders, anxiety, and depression). This review mainly focuses on the recent progress of transcriptional regulations on the development and diversity of neocortical projection neurons and the clinical relevance of the failure of transcriptional modulations.

Key words: autism spectrum disorders, cognition, differentiation, excitatory circuits, intellectual disability, neocortex, neurodevelopmental disorders, projection neuron, specification, transcriptional regulation

. 大脑新皮质投射神经元正常发育及其功能异常相关的转录调控机制[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2024, 19(2): 246-254.

Ningxin Wang, Rong Wan, Ke Tang. Transcriptional regulation in the development and dysfunction of neocortical projection neurons[J]. Neural Regeneration Research, 2024, 19(2): 246-254.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

NRR杂志被国际重要数据库收录

科学引文索引（Science Citation Index Expanded，SCI）

美国国立医学图书馆（PubMed）

美国国立医学图书馆开放获取全文数据库（PubMed Central, PMC）

美国生物学文摘数据库（BIOSIS previews, BP）

美国《化学文摘》（Chemical Abstracts, CA）

Scopus荷兰《医学文摘库/医学文摘》（Excerpta Medica, EM）

波兰《哥伯尼索引》（Index of Copurnicus, IC）

OvidSP平台数据库

中国科学引文数据库（CSCD）

中国科技期刊数据库-统计源期刊（CSTPCD）

编委会

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编委会成员

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材料方法

讨论

特邀稿件

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（3）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

摘要：非结构式， 250单词。

引言：

主体内容：

总结：

作者贡献：

利益冲突：

参考文献：采用 Journal of Neuroscience格式。

特邀述评类文章：观点、点评、研究亮点、给编辑的信等。

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对此科研过程的认识和总结。

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（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

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（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

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（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

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延伸阅读

NRR: 广州大学唐珂教授研究组总结大脑新皮层投射神经元正常发育及其功能异常相关的转录调控机制

广州大学精准基因编辑工程中心唐珂研究组在《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）2024年2期发表了题为“Transcriptional regulation in the development and dysfunction of neocortical projection neurons”的综述，系统总结了小鼠和人大脑新皮层投射神经元由内向外（inside-out）的发生模型，概述了决定大脑新皮层投射神经元命运多样性的转录调控机制研究进展，以及重要转录因子基因突变导致皮层投射神经元发育异常，进而引起中枢神经系统疾病的神经病理的最新进展。

哺乳动物大脑新皮层负责感觉信息整合、运动协调和高级认知等重要功能。新皮层主要包含两大类神经元：谷氨酸能兴奋性投射神经元和γ-氨基丁酸能抑制性中间神经元。其中，谷氨酸能投射神经元生成精密的兴奋性神经环路参与皮层不同区域之间，以及皮层同其它脑区和脊髓之间的信息传递与整合。皮层投射神经元的正常发育是维持大脑皮层功能的基础；然而，投射神经元及其相关兴奋性神经环路发育或功能异常导致神经系统疾病，如智力障碍（intellectual disability, ID）、孤独症谱系障碍（autism spectrum disorders, ASDs）、焦虑（anxiety）和抑郁（depression）等的普通神经病理机制尚不清楚。

在文章中，他们首先描述了，根据解剖学上的轴突投射特征，皮层投射神经元分为连合投射神经元（Commissural projection neuron）和离皮层投射神经元（Corticofugal projection neurons）。绝大部分连合投射神经元是胼胝体投射神经元（Callosal projection neurons, CPN），胼胝体投射神经元的胞体主要位于皮层的第II/III层，它们的轴突通过胼胝体投射进入对侧皮层。离皮层投射神经元包括位于第V层的皮层下投射神经元（Subcerebral projection neuron, SCPN）和第VI层的皮层丘脑投射神经元（Corticothalamic projection neurons, CThPN）。其次，总结了从神经干细胞（Radial glial cells, RGC）在皮层产生神经元的直接或间接模式，以及最深层的皮层第VI层神经元最早分化，接着第V层、第IV层、第III层和第II层神经元依次产生的“由内向外”（inside-out）模型。多种胞内因子和胞外信号参与调控皮层投射神经元多样性的建立。紧接着，他们聚焦内在的转录调控机制，概括了Pax6、Tbr2、 Tbr1、Fezf2、Ctip2、Ctip1、Sox5、COUP-TFI、Satb2等重要转录因子基因不仅在从神经干细胞到成熟皮层投射神经元的发育过程中表现出各自特有的动态时空表达模式；而且，还分别在神经干细胞、中间神经前体细胞、分化中的神经元、或成熟的神经元等不同发育阶段发挥重要的特殊功能，保证相关类型皮层投射神经元的特化与分化。最后，汇总了基因突变相关的临床观察和小鼠动物模型研究的最新进展：PAX6、TBR2、TBR1、CTIP2、CTIP1、SOX5、COUP-TFI、SATB2等基因突变导致新皮层投射神经元发育与功能异常，是引起神经系统发育相关疾病，如智力障碍和孤独症谱系障碍等较普遍的神经病理机制。此外，综述也展望了未来皮层投射神经元发育研究方向和未解决的科学问题。

团队介绍

广州大学唐珂教授为该综述通讯作者，广州大学生命科学学院/精准基因编辑工程中心研究生王宁鑫和万蓉为该论文共同第一作者。该项工作得到了来自广东省和广州大学的经费支持。

第一作者：王宁鑫

第二作者：万蓉

兼通讯作者：唐珂