肌萎缩侧索硬化症中的TDP-43–免疫–微生物轴：潜在的致病机制

doi:10.4103/NRR.NRR-D-25-00440

摘要/Abstract

摘要： https://orcid.org/0000-0002-6797-9343 (Amedeo Amedei)

Abstract: Amyotrophic lateral sclerosis is a devastating neurodegenerative disease marked by progressive motor neuron degeneration. Despite extensive research, effective treatments remain elusive, underscoring the need to explore the molecular mechanisms driving disease progression. The amyotrophic lateral sclerosis complexity is further compounded by its large heterogeneity, encompassing both genetic and sporadic forms, diverse phenotypic presentations, and highly variable progression rates. A key pathological feature of amyotrophic lateral sclerosis is the aggregation of TAR DNA-binding protein 43, which contributes to cellular toxicity, neuroinflammation, and neuronal dysfunction. This review explores the complex interplay between TAR DNA-binding protein 43 pathology, immunity dysregulation, and the gut-brain axis, with a focus on the role of microbiome-derived metabolites in amyotrophic lateral sclerosis. Neuroinflammation, mediated by both innate and adaptive immunity, plays a central role in disease pathogenesis, with TAR DNA-binding protein 43 influencing immune signaling and exacerbating neurotoxicity. Additionally, disruptions in gut microbiota composition and intestinal barrier integrity, frequently observed in amyotrophic lateral sclerosis patients, suggest a potential role for the gut-brain axis in modulating neurodegenerative processes. By integrating evidence from emerging studies, our aim is to clarify how TAR DNA-binding protein 43 aggregation contributes to neuroinflammation and immune dysfunction while exploring the gut microbiota role as both a modulator and potential biomarker of disease. Understanding these interactions could pave the way for novel therapeutic strategies, including microbiome-targeted interventions such as probiotics, dietary modifications, or immune-modulating therapies. Finally, unraveling the TAR DNA-binding protein 43–immune system–microbiome axis may offer new avenues for personalized treatments aimed at mitigating neuroinflammation, slowing amyotrophic lateral sclerosis progression, and improving patient outcomes and life quality.

Key words: amyotrophic lateral sclerosis, immunity, microbiome, neuroinflammation, short-chain fatty acids, TAR DNA-binding protein 43

. 肌萎缩侧索硬化症中的TDP-43–免疫–微生物轴：潜在的致病机制[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2026, 21(8): 3439-3448.

Yasmine Abbassi, Dorian Fink, Francesco Cei, Elena Niccolai, Amedeo Amedei. TDP-43–Immunity–Microbiota Axis in Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Potential Pathogenic Mechanism[J]. Neural Regeneration Research, 2026, 21(8): 3439-3448.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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主体内容：

总结：

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（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

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主体内容：

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参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

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主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

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延伸阅读

NRR：意大利佛罗伦萨大学Amedeo Amedei团队强调TDP-43在神经炎症、免疫功能障碍和微生物组中的作用

肌萎缩侧索硬化症是一种进行性神经退行性疾病，其特征是上、下运动神经元的选择性丧失，通常在症状出现后 3-5 年内导致瘫痪和死亡，通常是由于呼吸衰竭。约 10% 的病例为家族性，其余病例为散发性，其中 97% 的患者以转录反应 (TAR) DNA 结合蛋白 43 (TDP-43) 的错误定位和细胞质聚集为病理特征。TDP-43 是一种 RNA 结合蛋白，对 RNA 加工和轴突 mRNA 运输至关重要。在肌萎缩侧索硬化症中，其从细胞核到细胞质的错误定位导致功能丧失和毒性的功能获得效应，最终导致神经退行性变。这些病理变化通常伴有神经炎症，由激活的胶质细胞和外周免疫细胞浸润驱动，以及涉及辅助性T细胞和调节性T细胞的适应性免疫反应失调。新兴证据也表明肠道菌群与肌萎缩侧索硬化症的病理生理学有关。动物模型和人类的研究表明，肠道菌群失调、屏障功能障碍以及产生短链脂肪酸的细菌减少，所有这些都会调节全身和中枢免疫反应。TDP-43 聚集是肌萎缩侧索硬化症中几种病理过程的交叉点，包括免疫功能障碍和微生物组改变。

来自意大利佛罗伦萨大学Amedeo Amedei团队认为，TDP-43 改变、神经内分泌系统、内质网失调和内质网改变是导致肌萎缩侧索硬化症发病和进展的相互关联的因素。TDP-43 的错误定位和聚集与中枢神经系统和外周的促炎反应相关。在肌萎缩侧索硬化症患者和动物模型中，除了内质网失调外，还观察到异常免疫激活（以神经胶质细胞活化、血脑屏障完整性破坏和免疫细胞谱改变为特征）。内质网改变可以通过调节内质网的全身和局部免疫反应来影响神经内分泌系统。微生物稳态的破坏似乎会通过促进炎症过程和破坏细胞稳态机制（例如自噬）来加剧 TDP-43 病理。包括短链脂肪酸在内的特定细菌代谢物参与调节神经免疫相互作用并影响 TDP-43 聚集动力学。与肌萎缩侧索硬化症进展相关的独特微生物类群的鉴定进一步强调内质网组成作为生物标志物和潜在治疗靶点的潜力。尽管取得了这些进展，TDP-43 病理、免疫失调和内质网之间联系的正确机制仍不清楚。阐明微生物代谢物如何影响神经内分泌系统和 TDP-43 聚集至关重要。菌群失调对肠道通透性和随后的内毒血症的影响值得进一步研究，因为这些因素可能促进神经退行性过程。整合多组学方法，包括宏基因组学、代谢组学和转录组学，将有助于揭示肌萎缩侧索硬化症中遗传、免疫和环境因素之间复杂的互作。最后，该领域的知识进步或可促进精准医疗方法的实施，从而根据肌萎缩侧索硬化症患者的个体情况制定个性化干预措施。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志发表。