TDP-43功能丧失引发线粒体功能障碍和代谢失衡

doi:10.4103/NRR.NRR-D-25-00167

摘要/Abstract

摘要： https://orcid.org/0000-0002-1823-0299 (Manuel Portero-Otín)

Abstract: Neurodegenerative diseases are chronic, agerelated disorders characterized by a relentless, irreversible, and selective loss of neurons in motor, sensory, or cognitive systems (Gao et al., 2019). Despite their heterogeneity, a common pathological feature across many of these diseases is the accumulation of aggregate-prone proteins. Particularly, the cytoplasmic aggregation in neurons of the Transactive response DNAbinding protein 43 (TDP-43), referred to as“TDP-43 proteinopathy,” is observed in most cases of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (Vanden Broeck et al., 2014). These inclusions are accompanied by the loss of TDP-43 nuclear localization, which leads to a loss of its main function regulating RNA metabolism. Besides, cytoplasmic inclusions have also been described to further contribute to this dysfunction by toxic gain of function mechanisms. Pathologically, both loss of function (LoF) and toxic gain of function disrupt many cellular processes including energy metabolism, mitochondria and endoplasmic reticulum function, autophagy, and protein-clearance systems (Gao et al., 2019). We have recently shown the effects of TDP-43 LoF on cellular metabolism and viability using human-induced pluripotent stem cellderived motor neurons (hIPSC-MNs) and HeLa cells (Ceron-Codorniu et al., 2024). TARDBP loss decreased metabolic activity, impaired adenosine triphosphate (ATP) production, and enhanced superoxide production, suggesting that TDP-43 plays a crucial role in maintaining cellular bioenergetics. Furthermore, TARDBP depletion triggered a metabolic shift leading to lipid droplet accumulation and increased Long-chain-fattyacid—CoA ligase 4 expression, while enhancing ferroptosis resistance.

. TDP-43功能丧失引发线粒体功能障碍和代谢失衡[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2026, 21(8): 3512-3514.

Miriam Ceron-Codorniu, Anna Fernàndez-Bernal, Reinald Pamplona, Manuel Portero-Otín. TDP-43 loss-of-function triggers mitochondrial dysfunction and metabolic imbalance[J]. Neural Regeneration Research, 2026, 21(8): 3512-3514.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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波兰《哥伯尼索引》（Index of Copurnicus, IC）

OvidSP平台数据库

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编委会

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讨论

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引言：

主体内容：

总结：

作者贡献：

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特邀述评类文章：观点、点评、研究亮点、给编辑的信等。

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对此科研过程的认识和总结。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

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（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

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（2）全文1000- 2000单词，不包括参考文献，文章不需要摘要、图和表格，出版后1个版面。

（3）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

文章快阅

延伸阅读

NRR：西班牙莱里达大学 Manuel Portero-Otín团队讨论TDP-43蛋白病（包括毒性功能获得与功能丧失）之间的潜在互作

最新研究表明与线粒体功能障碍的代谢后果一致，中性脂质染色增加，证实HeLa 功能丧失细胞中中性脂质染色增加，这可能与脂质滴积累增强相符。在肌萎缩侧索硬化症中，脂质滴的累积与线粒体功能障碍和自噬受损密切相关，从而形成代谢应激循环，加剧运动神经元退化。线粒体依赖平衡的脂质代谢来维持膜完整性和能量产生。然而，脂质滴中胆固醇酯和三酰甘油的过量储存可能会破坏脂质稳态，导致线粒体膜不稳定、氧化能力下降和活性氧生成增加。这种功能障碍进一步损害了线粒体的能量代谢调节，增加了神经元对应激的脆弱性。同时，自噬（细胞质量控制的关键机制）的破坏会阻碍受损线粒体和累积脂质滴的正常降解。因此，溶血磷脂酰胆碱等毒性脂质副产物会积聚，进一步损伤细胞膜，引发炎症反应，并加剧细胞应激，最终导致肌萎缩侧索硬化症的神经退行性病变。

来自西班牙莱里达大学 Manuel Portero-Otín团队认为，与交互反应DNA结合蛋白43（TDP-43）蛋白病相关的神经退行性疾病，例如肌萎缩侧索硬化症，涉及细胞质聚集和细胞核清除。为了研究这一点，构建了TDP-43 功能丧失细胞模型（HeLa细胞和SH-SY5Y细胞），这些模型表现出RNA代谢和线粒体功能紊乱，导致能量缺乏、自噬受损和内质网应激。尽管由于未包括之前描述的挽救实验而存在一些局限性，但这些模型证明TDP-43 功能丧失会降低线粒体呼吸作用和备用呼吸能力，并对隐蔽外显子的插入和代谢活性产生细胞类型依赖性的影响。与其他肌萎缩侧索硬化症情况一样，TDP-43调节线粒体基因表达，其缺失会破坏复合物I的组装，损害葡萄糖代谢。总体而言，线粒体功能障碍在TDP-43病理学中有核心作用，功能丧失也可能具有潜在的危害性。

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文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志发表。