A2星形胶质细胞极化介导生酮饮食保护自身免疫性脑脊髓炎的血脑和血脊髓屏障

doi:10.4103/NRR.NRR-D-25-00062

摘要/Abstract

摘要：

作者以往研究证实，用生酮饮食治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎，可产生抗神经炎症和神经保护作用，但生酮饮食治疗对多发性硬化血脑屏障及血脊髓屏障的影响尚不清楚。实验旨在探究生酮饮食是否能保护血脑屏障及血脊髓屏障完整性，并揭示其潜在机制。结果显示，生酮饮食可抑制脱髓鞘过程，抑制星形胶质细胞和小胶质细胞活化，并调节实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠中枢神经系统中基质金属蛋白酶/组织金属蛋白酶抑制剂的平衡。同时还见到生酮饮食上调了实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠脊髓、小脑和皮质紧密连接蛋白和粘附连接蛋白表达。实验发现生酮饮食通过调节星形胶质细胞从A1表型向A2表型的极化，并改变了炎症环境，下调了促炎细胞因子并上调抗炎细胞因子的表达，激活了PI3K/AKT信号通路。此外，生酮饮食在中枢神经系统全局范围内下调关键趋化因子及受体CCR2表达，与白细胞/单核细胞浸润减弱相吻合。生酮饮食抑制星形胶质细胞核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎症小体活化，表现为核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3/胶质纤维酸性蛋白共定位表达减少。综上所述，抑制A1星形胶质细胞生成并保护血脑屏障/血脊髓屏障的完整性，可能是缓解实验性自身免疫性脑脊髓炎模型疾病症状并促进神经保护的机制。

https://orcid.org/0000-0003-2102-8611 (Ning Zhang)

关键词: A1星形胶质细胞lA2星形胶质细胞l血脑屏障l血脊髓屏障l实验性自身免疫性脑脊髓炎l生酮饮食l多发性硬化l神经再生l神经炎症lNLRP3炎症小体

Abstract:

Disruption of the blood–brain barrier and blood-spinal cord barrier is a fundamental pathological feature of multiple sclerosis progression. The ketogenic diet has a high therapeutic potential for patients with multiple sclerosis. We previously reported that treating experimental autoimmune encephalomyelitis mice with ketogenic diet results in anti-neuroinflammation and neuroprotection. However, the impact of ketogenic diet administration on the blood–brain barrier/blood–spinal cord barrier in MS remains unclear. Here, we investigated the effects of ketogenic diet on the blood–brain barrier/blood–spinal cord barrier integrity and the possible underlying mechanisms. We established a 24-day continuous experimental autoimmune encephalomyelitis mouse model with or without ketogenic diet and performed β-hydroxybutyrate assay kit histological analysis, quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction, and western blot to examine experimental autoimmune encephalomyelitis pathological hallmarks, glial cell activation status, and intracellular signaling pathway alterations. Our results showed that ketogenic diet inhibited demyelination, suppressed astrocyte and microglial activation, and modulated the balance of matrix metalloproteinases/tissue inhibitors of metalloproteinases in the central nervous system of experimental autoimmune encephalomyelitis mice. Ketogenic diet upregulated tight junction proteins (occludin, claudin-1, and ZO-1) and adherens junction proteins (VE-cadherin and β-catenin) in the spinal cord, cerebellum, and cortex of experimental autoimmune encephalomyelitis mice. Notably, we found that ketogenic diet protects the blood–brain barrier/blood–spinal cord barrier integrity by modulating astrocyte polarization from the A1 phenotype to A2 phenotype and modifying the inflammatory milieu (downregulating pro-inflammatory cytokines, including tumor necrosis factor-α, interleukin-1β, and interleukin-6, and upregulating anti-inflammatory cytokines such as transforming growth factor-β and interleukin-4) by inhibition of class I histone deacetylase 3/STAT3/nuclear factor kappa B (NF-κB)/NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3 and activation of PI3K/AKT signaling pathways. Furthermore, ketogenic diet downregulated key chemokines (C–X–C motif chemokine ligand 10, C–X–C motif chemokine ligand 12, C–C motif chemokine ligand 2, and C–C motif chemokine ligand 5) and receptor C–C motif chemokine receptor 2 expression throughout the central nervous system, suggesting an impaired capacity for leukocyte recruitment. Ketogenic diet suppressed astrocytic NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3 inflammasome activation, as evidenced by reduced NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3/glial fibrillary acidic protein co-localization. In summary, the ketogenic diet promotes neuroprotection in the experimental autoimmune encephalomyelitis model by inhibiting A1 astrogliogenesis and protecting the integrity of the blood–brain barrier/blood-spinal cord barrier.

Key words: A1 astrocytesl A2 astrocytesl blood–brain barrierl blood–spinal cord barrierl experimental autoimmune encephalomyelitisl ketogenic dietl multiple sclerosisl nerve regenerationl neuroinflammationl NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3 (NLRP3) inflammasome

. A2星形胶质细胞极化介导生酮饮食保护自身免疫性脑脊髓炎的血脑和血脊髓屏障[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2026, 21(9): 4457-4473.

Qianye Zhang, Mingxiao Zheng, Hans-Christian Siebert, Qingpeng Wang, Ruiyan Zhang, Ning Zhang. A2 astrocyte polarization mediates ketogenic diet protection of blood–central nervous system barriers in experimental autoimmune encephalomyelitis.[J]. Neural Regeneration Research, 2026, 21(9): 4457-4473.

参考文献

引言

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延伸阅读

NRR：中国聊城大学张宁团队揭示生酮饮食改善多发性硬化血脑屏障和血脊髓屏障的新作用机制

撰写：张千业，张宁

多发性硬化是一种以中枢神经系统脱髓鞘、慢性神经炎症和轴突损伤为主要特征的自身免疫性疾病，目前尚无有效疗法能完全阻断其进展。神经炎症在多发性硬化发病机制中起关键作用，不仅直接破坏血脑屏障和血脊髓屏障的完整性，还促进外周免疫细胞浸润中枢神经系统，进一步加剧髓鞘损伤和神经元变性。星形胶质细胞作为血脑屏障/血脊髓屏障主要参与者，其表型极化（促炎性A1型 vs. 神经保护性A2型）显著影响血脑屏障/血脊髓屏障屏障功能：A1型星形胶质细胞会促进胶质瘢痕形成并释放炎症因子，而A2型则具有维持屏障完整性和减轻神经损伤的作用。尽管生酮饮食在神经退行性疾病中已显示出免疫调节和神经保护潜力，但其是否通过调控星形胶质细胞极化来改善多发性硬化中血脑屏障/血脊髓屏障功能障碍尚不清楚。该研究揭示了生酮饮食对实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠星形胶质细胞表型转换及屏障完整性的影响，并探索其潜在的分子机制。

近期，聊城大学张宁课题组在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）发表的研究论文系统揭示了生酮饮食通过多靶点调控机制改善实验性自身免疫性脑脊髓炎的神经保护作用。研究发现，生酮饮食不仅能够促进髓鞘修复，还能通过上调紧密连接蛋白Claudin-5/Occludin表达和抑制基质金属蛋白酶活性来维持血脑/脊髓屏障完整性。此外，研究证实生酮饮食可通过调控星形胶质细胞极化（抑制促炎的A1型，促进神经保护的A2型）和优化基质金属蛋白酶/TIMPs平衡来改善神经炎症微环境。机制研究进一步发现，生酮饮食通过协同抑制HDAC3/STAT3/NF-κB/NLRP3炎症轴和激活PI3K/AKT神经保护通路，发挥多靶点神经保护作用。该研究为开发基于"星形胶质细胞-血脑屏障"协同调控的多发性硬化症治疗新策略提供了重要的理论依据和潜在治疗靶点。

血脑屏障/血脊髓屏障损伤是多发性硬化的关键病理特征。星形胶质细胞表型极化影响血脑屏障/血脊髓屏障功能，该研究探讨了生酮饮食对实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中血脑屏障/血脊髓屏障完整性的保护作用及其机制。通过建立24天实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型，采用多种生物学方法系统评估了生酮饮食的治疗效果。研究发现生酮饮食治疗不仅能显著改善髓鞘脱失，降低神经小胶质细胞和星型胶质细胞活化，更重要的是通过抑制MAPK通路（ERK1/2、JNK和P38）上调紧密连接蛋白（occludin、claudin-1、ZO-1）和粘附连接蛋白（VE-钙粘蛋白、β-连环蛋白）的表达，有效维持血脑屏障/血脊髓屏障功能。进一步机制研究表明，生酮饮食通过双重调控HDAC3/STAT3/NF-κB/NLRP3炎症轴和PI3K/AKT通路，促进星形胶质细胞从促炎的A1型（Amigo2、C3、GBP2↓）向神经保护的A2型（PTX3、SPHK1、S100a10↑）转化，从而重塑神经炎症微环境。该研究创新阐明生酮饮食通过“星形胶质细胞表型重编程-屏障功能修复”的协同作用机制，为多发性硬化症治疗提供了新思路。

该研究证实了生酮饮食通过保护血脑屏障/血脊髓屏障完整性和调控星形胶质细胞极化发挥神经保护作用，但仍需进一步解决以下关键问题：首先，需要明确连接生酮饮食与分子改变的关键代谢介质（如β-羟基丁酸与HDAC3/STAT3抑制的关系），未来的研究可采用同位素示踪代谢组学结合细胞特异性基因敲除技术来阐明精确调控网络；其次，尽管其动物模型复制了关键的多发性硬化特征，但酮代谢的物种差异可能会限制临床推断，因此需要进行基于PET/MRI的血脑屏障完整性评估的人体试验；再者，研究尚未评估生酮饮食在慢性脱髓鞘进程中的治疗窗口期和长期安全性，这对进展型多发性硬化治疗至关重要；最后，虽然发现生酮饮食调控多条通路，但各通路的层级关系尚不明确，需采用组合遗传学方法再次确定核心通路。这些问题的深入探索将有助于阐明生酮饮食的精确作用机制、推动临床转化应用，并优化基于代谢调控的个性化治疗方案，为神经退行性疾病治疗提供新思路。