Rho相关激酶抑制剂可防止抗神经节苷脂抗体诱发周围神经轴突再生的抑制

doi:10.4103/1673-5374.382258

摘要/Abstract

摘要：

抗神经节苷脂抗体（anti-Gg Abs）与吉兰巴雷综合征（GBS）的延迟/不良临床恢复有关，主要与轴突再生停止有关。在体外和体内轴突再生模式中，抗神经节苷脂抗体对细胞表面神经节苷脂的交联引发对神经修复的抑制。这些影响涉及小GTP酶RhoA/ROCK信号通路的激活，该通路对生长锥细胞骨架有负面的调节作用，与轴突再生的抑制剂的作用相似。为证明ROCK的选择性药理抑制剂Y-27632在被动免疫小鼠模型周围神经轴突再生中的有效性，用靶向神经节苷脂GD1a和GT1b的单克隆抗体对其进行被动免疫。结果表明，有髓鞘和无髓鞘轴突对Y-27632的促进再生作用的敏感性是不同的。用总剂量为9mg/kg的Y-27632进行治疗，可防止抗神经节苷脂GD1a/GT1b 单克隆抗体介导的抑制无髓纤维的轴突再生作用以及机械性皮肤敏感性的功能恢复。相反，同样的剂量对有髓纤维的再生显示出毒性作用。有趣的是，将Y-27632的剂量调低到5mg/kg，则暴露于抗神经节苷脂GD1a/GT1b 单克隆抗体的再生髓鞘轴突明显恢复，尽管不是完全恢复，且对动物没有毒性。这些结果证实RhoA/ROCK信号通路在体内参与了与抗神经节苷脂GD1a/GT1b 单克隆抗体引起的轴突再生抑制有关的分子机制。此研究结果为开发以RhoA/Rock通路为标靶的自身免疫性神经病治疗性药物提供了数据支撑。

https://orcid.org/0000-0003-4959-6792 (Pablo H. H. Lopez); https://orcid.org/0000-0003-2263-1500 (Kazim A. Sheikh)

Abstract: Anti-ganglioside antibodies are associated with delayed/poor clinical recovery in Guillain-Barrè syndrome, mostly related to halted axon regeneration. Cross-linking of cell surface gangliosides by anti-ganglioside antibodies triggers inhibition of nerve repair in in vitro and in vivo paradigms of axon regeneration. These effects involve the activation of the small GTPase RhoA/ROCK signaling pathways, which negatively modulate growth cone cytoskeleton, similarly to well stablished inhibitors of axon regeneration described so far. The aim of this work was to perform a proof of concept study to demonstrate the effectiveness of Y-27632, a selective pharmacological inhibitor of ROCK, in a mouse model of axon regeneration of peripheral nerves, where the passive immunization with a monoclonal antibody targeting gangliosides GD1a and GT1b was previously reported to exert a potent inhibitory effect on regeneration of both myelinated and unmyelinated fibers. Our results demonstrate a differential sensitivity of myelinated and unmyelinated axons to the pro-regenerative effect of Y-27632. Treatment with a total dosage of 9 mg/kg of Y-27632 resulted in a complete prevention of anti-GD1a/GT1b monoclonal antibody-mediated inhibition of axon regeneration of unmyelinated fibers to skin and the functional recovery of mechanical cutaneous sensitivity. In contrast, the same dose showed toxic effects on the regeneration of myelinated fibers. Interestingly, scale down of the dosage of Y-27632 to 5 mg/kg resulted in a significant although not complete recovery of regenerated myelinated axons exposed to anti-GD1a/GT1b monoclonal antibody in the absence of toxicity in animals exposed to only Y-27632. Overall, these findings confirm the in vivo participation of RhoA/ROCK signaling pathways in the molecular mechanisms associated with the inhibition of axon regeneration induced by anti-GD1a/GT1b monoclonal antibody. Our findings open the possibility of therapeutic pharmacological intervention targeting RhoA/Rock pathway in immune neuropathies associated with the presence of anti-ganglioside antibodies and delayed or incomplete clinical recovery after injury in the peripheral nervous system.

Key words: anti-ganglioside antibodies, anti-glycan antibodies, axon regeneration, ganglioside, Guillain-Barré syndrome, nerve repair, ROCK, Y-27632

. Rho相关激酶抑制剂可防止抗神经节苷脂抗体诱发周围神经轴突再生的抑制[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2024, 19(4): 895-899.

Andrés Berardo, Cristian R. Bacaglio, Bárbara B. Báez, Rubén Sambuelli, Kazim A. Sheikh, Pablo H. H. Lopez. Blockade of Rho-associated kinase prevents inhibition of axon regeneration of peripheral nerves induced by anti-ganglioside antibodies[J]. Neural Regeneration Research, 2024, 19(4): 895-899.

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引言

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延伸阅读

NRR：阿根廷科尔多瓦大学学者提出以RhoA/Rock通路为标靶的药物有希望用于治疗自身免疫性神经病

与抗神经节苷脂抗体一样，目前描述的绝大多数轴突再生抑制剂都是通过激活小GTP酶RhoA/ROCK信号通路来阻止神经元生长的。一些研究表明，选择性地阻断这一途径对轴突再生有积极作用。特异性RhoA抑制剂在治疗急性脊髓损伤的临床前动物研究和人体临床试验中显示出了令人鼓舞的结果。体外研究表明，ROCK特异性抑制剂Y-27632可以防止轴突再生抑制剂对中枢和外周神经元的影响。有研究者提出ROCK的特异性抑制剂，如fasudil，Y-27632或FSD-C10有促进神经系统病变的轴突生长作用。

为证明Y-27632（一种ROCK的选择性药理抑制剂）在被动免疫小鼠模型周围神经轴突再生中的有效性，阿根廷科尔多瓦大学的Pablo H. H. Lopez等在发表于《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）2024年第4期的研究中，用靶向神经节苷脂GD1a和GT1b的单克隆抗体对该模型小鼠进行被动免疫。结果表明，有髓鞘和无髓鞘轴突对Y-27632的促进再生作用的敏感性是不同的。用总剂量为9mg/kg的Y-27632进行治疗，可防止抗神经节苷脂GD1a/GT1b 单克隆抗体介导的抑制无髓纤维的轴突再生作用以及机械性皮肤敏感性的功能恢复。相反，同样的剂量对有髓纤维的再生显示出毒性作用。有趣的是，将Y-27632的剂量调低到5mg/kg，则暴露于抗神经节苷脂GD1a/GT1b 单克隆抗体的再生髓鞘轴突明显恢复，尽管不是完全恢复，且对动物没有毒性。这些结果证实RhoA/ROCK信号通路在体内参与了与抗神经节苷脂GD1a/GT1b 单克隆抗体引起的轴突再生抑制有关的分子机制。此研究结果表明以RhoA/Rock通路为标靶的药物有治疗自身免疫性神经病的潜力。