靶向TrkB-PSD-95偶联减轻神经系统疾病

doi:10.4103/NRR.NRR-D-23-02000

摘要/Abstract

摘要：

https://orcid.org/0000-0003-2153-256X (Xin Yang); https://orcid.org/0000-0003-4082-8008 (Yu-Wen Alvin Huang);

https://orcid.org/0000-0002-9937-0268 (John Marshall)

Abstract: Tropomyosin receptor kinase B (TrkB) signaling plays a pivotal role in dendritic growth and dendritic spine formation to promote learning and memory. The activity-dependent release of brain-derived neurotrophic factor at synapses binds to pre- or postsynaptic TrkB resulting in the strengthening of synapses, reflected by long-term potentiation. Postsynaptically, the association of postsynaptic density protein-95 with TrkB enhances phospholipase Cγ-Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II and phosphatidylinositol 3-kinase-mechanistic target of rapamycin signaling required for long-term potentiation. In this review, we discuss TrkB-postsynaptic density protein-95 coupling as a promising strategy to magnify brain-derived neurotrophic factor signaling towards the development of novel therapeutics for specific neurological disorders. A reduction of TrkB signaling has been observed in neurodegenerative disorders, such as Alzheimer’s disease and Huntington’s disease, and enhancement of postsynaptic density protein-95 association with TrkB signaling could mitigate the observed deficiency of neuronal connectivity in schizophrenia and depression. Treatment with brain-derived neurotrophic factor is problematic, due to poor pharmacokinetics, low brain penetration, and side effects resulting from activation of the p75 neurotrophin receptor or the truncated TrkB.T1 isoform. Although TrkB agonists and antibodies that activate TrkB are being intensively investigated, they cannot distinguish the multiple human TrkB splicing isoforms or cell type-specific functions. Targeting TrkB–postsynaptic density protein-95 coupling provides an alternative approach to specifically boost TrkB signaling at localized synaptic sites versus global stimulation that risks many adverse side effects.

Key words: Angelman syndrome, autism, brain-derived neurotrophic factor, depression, neurodegenerative disorder, neurodevelopmental disorder, postsynaptic density protein-95, synaptic plasticity, TrkB

. 靶向TrkB-PSD-95偶联减轻神经系统疾病[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2025, 20(3): 715-724.

Xin Yang, Yu-Wen Alvin Huang, John Marshall. Targeting TrkB–PSD-95 coupling to mitigate neurological disorders[J]. Neural Regeneration Research, 2025, 20(3): 715-724.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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总结：

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（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

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文章快阅

延伸阅读

NRR：美国布朗大学Xin Yang团队讨论增强 TrkB-PSD-95 偶联作为开发特定神经系统疾病新疗法的有前途策略

在兴奋性突触中，脑源性神经营养因子 (BDNF) 信号传导需要突触后密度蛋白95 (PSD-95) 与原肌球蛋白激酶 B (TrkB) 的参与，这对于学习和记忆至关重要。BDNF-TrkB 信号通路是突触可塑性的关键调节因子，大量证据表明 PSD-95 破坏与自闭症谱系障碍中观察到的认知和学习缺陷有关。在阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病等神经退行性疾病中也观察到了 TrkB 信号传导缺陷，TrkB 信号传导缺陷可以解释在精神分裂症和抑郁症中观察到的神经元连接的改变。由于药代动力学差、组织渗透性低以及低亲和力 p75 受体 (p75^NTR) 途径或截短的 TrkB.T1 亚型激活导致的副作用，BDNF 治疗存在问题。尽管正在深入研究 TrkB 激动剂和激活 TrkB 的抗体，但它们无法区分多种人类 TrkB 剪接亚型或细胞类型特异性功能。靶向 TrkB-PSD95 偶联提供了一种替代方法，可以专门增强局部突触位点的 TrkB 信号传导，而不是冒着许多不良副作用风险的全局刺激。

美国布朗大学的Xin Yang团队认为，靶向BDNF-TrkB信号通路的药物对神经退行性疾病和神经精神疾病具有相当大的治疗潜力。然而，使用TrkB激动剂治疗可导致TrkB或促凋亡的p75NTR和截断的TrkB- t1受体的广泛有害激活，从而降低其疗效。尽管广泛的TrkB激活已被报道提供神经保护，但BDNF模拟物通过AMPAR受体的“缩小”来阻断长时程增强，或者不加选择地稳定活跃和不活跃的突触以阻碍认知。PDZ3拮抗剂促进突触可塑性，对Angelman综合征起到治疗作用和抑郁症。PDZ3拮抗剂的一个独特特征是，在缺乏BDNF的情况下，它们没有活性，这限制了它们对参与认知的突触的作用，同时避免了不良反应。参与学习和记忆形成的信号通路也促进神经保护。CN2097和Syn3在几种损伤模型中表现出显著的神经保护作用，包括青光眼、新生儿缺氧缺血性脑病和创伤性脑损伤。除了不良的认知和功能结果外，创伤性脑损伤还与慢性创伤性脑病和老年痴呆症的发展密切相关。BDNF剥夺增强了δ分泌酶活性，促进了Aβ的产生和Tau的聚集。PSD-95已被证明可以防止由于Aβ水平升高而导致的突触接触丧失，这表明通过TrkB-PSD-95复合物形成增强突触BDNF促生存信号的药物将有助于治疗阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病。因此，靶向PSD-95的PDZ3结构域的药物在治疗神经和精神疾病方面具有很强的治疗潜力。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2025年 3月 3 期发表。