Rictor/mTORC2信号传导保护内源性神经干细胞促进脊髓损伤的恢复

doi:10.4103/NRR.NRR-D-25-00544

摘要/Abstract

摘要：

内源性神经干细胞是脊髓损伤非侵入性修复的潜在靶点，但炎症性病变环境常诱发其死亡。作者既往研究已发现坏死性凋亡是迁移至脊髓损伤灶的内源性神经干细胞的重要死亡途径。尽管已知mTORC2复合体的核心组分Rictor可调控神经干细胞自我更新与分化，且其可参与脊髓损伤的修复，但其在保护脊髓损伤后内源性神经干细胞存活中的作用尚不明确。此次实验利用Cre-loxP系统构建了条件性内源性神经干细胞特异性Rictor敲除小鼠。结果显示，尽管这种模型小鼠的脊髓形态与功能正常，但与野生型相比，其脊髓损伤后功能恢复能力显著受损。这种缺陷与炎症反应增强及内源性神经干细胞对坏死性凋亡的易感性增加相关。进一步机制研究发现，体外神经干细胞经慢病毒介导敲低Rictor后，细胞溶酶体功能受损，这导致细胞对肿瘤坏死因子α和脂多糖诱导的坏死性凋亡敏感性增强。这些发现证实Rictor/mTORC2信号通路能在脊髓损伤后保护内源性神经干细胞免受受体相互作用蛋白激酶1介导的坏死性凋亡。因此，调节内在Rictor活性为增强脊髓损伤后内源性神经干细胞存活率和功能恢复提供了潜在治疗策略。

https://orcid.org/0000-0002-4576-2311 (Ningning Chen);

https://orcid.org/0009-0008-7078-5161 (Yuhang Li);

https://orcid.org/0000-0002-7940-4993 (Chengkai Lin)

关键词: 内源性神经干细胞l胶质瘢痕l炎症l细胞内钙离子l溶酶体lmTORC2l坏死性凋亡lRictorlRIPK1l脊髓损伤

Abstract: Although endogenous neural stem cells represent a promising target for noninvasive spinal cord injury repair, inflammatory lesion environments frequently trigger their death. Our prior work identified necroptosis as a key death pathway for endogenous neural stem cells migrating to spinal cord injury lesions. Rapamycin-insensitive companion of mTOR (Rictor; a core component of the mechanistic target of rapamycin complex 2 [mTORC2] complex) regulates neural stem cell self-renewal and differentiation, and our preliminary data implicate it in spinal cord injury repair; however, its role in promoting endogenous neural stem cell survival post-spinal cord injury remains unclear. Here, we generated conditional endogenous neural stem cell-specific Rictor knockout mice using the Cre-loxP system. Although the endogenous neural stem cell-specific Rictor knockout mice displayed normal baseline spinal cord morphology and function, they exhibited impaired functional recovery after spinal cord injury compared with wild-type controls. This deficit correlated with elevated inflammatory responses and the increased susceptibility of endogenous neural stem cells to necroptosis. Mechanistically, lentiviral-mediated Rictor knockdown in neural stem cells in vitro impaired lysosomal function, leading to heightened sensitivity to tumor necrosis factor-alpha- and lipopolysaccharide-induced necroptosis. Collectively, these findings indicate that Rictor/mTORC2 signaling protects endogenous neural stem cells against receptor-interacting protein kinase 1-mediated necroptosis following spinal cord injury. Consequently, the modulation of intrinsic Rictor activity represents a potential therapeutic strategy to enhance endogenous neural stem cell survival and functional recovery post-spinal cord injury.

Key words: endogenous neural stem celll glial scarl inflammationl intracellular Ca2+l lysosomel mTORC2l necroptosisl Rictorl RIPK1l spinal cord injury

. Rictor/mTORC2信号传导保护内源性神经干细胞促进脊髓损伤的恢复[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2026, 21(9): 4367-4377.

Kuileung Tong, Shiming Li, Guoliang Chen, Dacheng He, Chengkai Lin, Yuhang Li, Ningning Chen. Rictor/mTORC2 signaling pathway protects endogenous neural stem cells to promote recovery after spinal cord injury[J]. Neural Regeneration Research, 2026, 21(9): 4367-4377.

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NRR：中国中山大学附属第七医院陈宁宁团队揭示Rictor/mTORC2通路保护神经干细胞促进小鼠脊髓损伤的恢复

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脊髓损伤后，患者常面临长期功能障碍的挑战。利用内源性神经干细胞进行修复，被视为一种具有前景的非侵入性治疗途径。然而，损伤区域的恶劣炎症环境极易导致这些关键的“修复种子”死亡，阻碍再生进程。陈宁宁团队前期研究已发现，Rictor/mTORC2通路可参与脊髓损伤修复过程，但该通路是否以及如何通过保护神经干细胞存活来发挥作用，此前尚未明确。深入解析Rictor/mTORC2通路的作用机制，有助于为脊髓损伤修复的潜在靶点提供更坚实的理论支撑。

中国中山大学附属第七医院陈宁宁教授团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“Rictor/mTORC2 signaling pathway protects endogenous neural stem cells to promote recovery after spinal cord injury”的最新研究发现，蛋白质Rictor及其所在的mTORC2信号通路在保护脊髓损伤后神经干细胞存活中扮演着重要的角色。结果表明，该通路能有效减轻神经干细胞发生的一种特定程序性死亡——坏死性凋亡，从而有助于促进脊髓损伤小鼠的功能恢复。这一发现为开发靶向提升内源性神经干细胞存活率的脊髓损伤修复策略提供了潜在的干预靶点。

陈宁宁团队利用基因编辑技术，构建了神经干细胞特异性敲除Rictor基因的小鼠模型。结果发现，这些基因敲除小鼠在未损伤状态下脊髓形态和功能正常，但在遭受脊髓损伤后，其运动功能恢复明显滞后。深入分析表明，这种恢复障碍与损伤部位加剧的炎症反应以及神经干细胞对坏死性凋亡的敏感性增加密切相关。在体外培养的神经干细胞中，通过慢病毒技术降低Rictor表达，发现这会削弱细胞的溶酶体功能。溶酶体功能受损使得神经干细胞在面对炎症因子肿瘤坏死因子α和脂多糖刺激时，更易发生坏死性凋亡。

该研究揭示了Rictor/mTORC2信号通路通过维持溶酶体功能，保护内源性神经干细胞免受RIPK1介导的坏死性凋亡，进而在脊髓损伤后发挥神经保护与促进修复的作用。因此，探索增强神经干细胞内Rictor/mTORC2活性的方法，可能成为未来一种有潜力的修复策略，旨在提高脊髓损伤后内源性神经干细胞的存活率及其促修复能力。