中国神经再生研究(英文版)

中国神经再生研究(英文版) ›› 2021, Vol. 16 ›› Issue (12): 2427-2428.doi: 10.4103/1673-5374.313046

• 观点:退行性病与再生 • 上一篇    下一篇

癫痫的多重障碍机制和血脑屏障：糖皮质激素受体-热激蛋白对药物调节的影响

  

  • 出版日期:2021-12-15 发布日期:2021-05-15

Multiple hurdle mechanism and blood-brain barrier in epilepsy: glucocorticoid receptor-heat shock proteins on drug regulation

Aneesha Achar, Chaitali Ghosh*   

  1. Cerebrovascular Research, Department of Biomedical Engineering, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, USA (Achar A, Ghosh C) ;Department of Biomedical Engineering and Molecular Medicine, Cleveland Clinic LernerCollege of Medicine of Case Western Reserve University, Cleveland, OH, USA (Ghosh C)
  • Online:2021-12-15 Published:2021-05-15
  • Contact: Chaitali Ghosh, PhD, GHOSHC@ccf.org.
  • Supported by:
    The present work is supported in part by the National Institute of Neurological Disorders and Stroke/National Institutes of Health grants R01NS095825 (to CG).

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摘要：

Neural Regen Res：耐药性癫痫多重障碍机制：血脑屏障的糖皮质激素受体调控

癫痫是一种复杂的神经疾病，影响着全世界5000多万人。药物治疗，主要包括使用抗癫痫药物，是控制癫痫发作的重要组成部分。近30%的患者出现抗药性癫痫，临床上定义为两种抗癫痫药物试验后持续发作。虽然有许多假说被提出来解释这一现象，但抗药性癫痫的机制仍不清楚。越来越多的证据表明，血脑屏障功能障碍是癫痫脑的一个重要标志。最初的脑损伤或癫痫发作可能引起血脑屏障的破坏，导致谷氨酸的立即释放。过量的谷氨酸会导致细胞应激、炎症和细胞粘附分子活化以及白细胞渗入大脑。最后，神经元死亡、重连、胶质增生、神经发生和血管生成，以及受体、转运体和离子通道的上调/下调可能在最初损伤的数周到数月内发生。这些血脑屏障的结构和功能变化可能会引发未来癫痫发作和异常的进一步风险。抗药性癫痫与血脑屏障功能损害之间的关系不容忽视。这种联系的一个可能解释是在抗药性癫痫患者的血脑屏障上抗癫痫药物的生物转化。由于大多数抗癫痫药物是口服给药，药物在到达癫痫脑组织的过程中遇到了多个“障碍”。药物通过胃肠道后，被单加氧酶（细胞色素p450）和其他几种肝酶吸收和部分代谢。这种效应被认为是“第一次代谢”，减少了药物释放到全身循环系统的数量。一旦进入循环，药物就会遇到血脑屏障，这是一种代谢活跃、半渗透的界面，调节药物进入脑实质。在病理性血脑屏障处药物的生物转化阻止抗癫痫药物到达目标癫痫脑组织。外排药物转运蛋白和代谢酶在神经元水平的过度活跃进一步阻止了自闭症患者到达预期的目的地。 

来自美国克利夫兰诊所的Chaitali Ghosh团队在最近的研究中发现用糖皮质激素受体调节剂/配体地塞米松（一种类固醇）、利福平（一种抗生素）和苯妥英钠（一种抗癫痫药物）治疗可显著增加局灶性皮质发育不良中人类癫痫脑内皮细胞的糖皮质激素受体核易位率，这可能导致改变与糖皮质激素受体功能相关的几种蛋白质的下游活性，从而导致药物抵抗。Hsp90的药理抑制可通过阻断Hsp90β和GLT-1的相互作用来阻止谷氨酸转运体GLT-1的降解，并被报道为癫痫和兴奋毒性的治疗靶点。早期研究表明，癫痫内皮细胞糖皮质激素受体的调节也被发现可以改善药物穿过大脑血管系统的渗透。糖皮质激素受体和Hsp90均可作为癫痫治疗药物调控的分子靶点。由于多种下游效应，热休克蛋白和糖皮质激素受体可能被认为是重要的药物靶点。未来的研究和治疗发展必须关注糖皮质激素受体功能的获得和丧失之间的平衡。了解药物的药代动力学和药效学是至关重要的特点，药物相互作用的CYP酶诱导剂或抑制剂的存在集中在血脑屏障。血脑屏障的糖皮质激素受体调控是一个重要的研究前沿，但在许多遗传和神经疾病中尚未完全了解，鼓励更好地理解这一调控途径以获得最佳的药物疗效。

    文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2021年 12 月 12  期发表。

    https://orcid.org/0000-0003-4078-0278(Chaitali Ghosh)

Abstract: Epilepsy is a complex neurologic condition which affects over 50 million people worldwide. Pharmacotherapy, primarily involving the use of anti-seizure drugs (ASDs), is an essential part of controlling seizures. However, nearly 30% of patients develop drug-resistant epilepsy, clinically defined as the persistence of seizure following trials of two ASDs (Kwan et al., 2010). Although several hypotheses have been proposed to explain this phenomenon, the mechanism of drug-resistant epilepsy still remains unclear. However, a growing body of evidence has demonstrated that blood-brain barrier (BBB) dysfunction represents an important hallmark of the epileptic brain (Salar et al., 2014; Gorter et al., 2019). As previously reported, initial brain injury or seizure may trigger disruption of the BBB, resulting in the immediate release of glutamate. Excess glutamate results in cell stress, inflammatory and cell adhesion molecule activation, and leukocyte infiltration into the brain. Finally, neuronal death, rewiring, gliosis, neurogenesis and angiogenesis, and upregulation/downregulation of receptors, transporters, and ion channels may take place within weeks to months of initial injury. These structural and functional BBB changes may trigger further risk of future seizures and anomalies (Gorter et al., 2019). Evidently, the association between drug-resistant epilepsy and impairment of the BBB function cannot be ignored.