中国神经再生研究(英文版) ›› 2021, Vol. 16 ›› Issue (11): 2299-2309.doi: 10.4103/1673-5374.309843
苯并咪唑衍生物作为新型抗帕金森病药物的潜力
Neda Anastassova, Denitsa Aluani, Anton Kostadinov, Miroslav Rangelov, Nadezhda Todorova, Nadya Hristova-Avakumova, Maria Argirova, Nikolay Lumov, Magdalena Kondeva-Burdina, Virginia Tzankova, Denitsa Yancheva#br#
摘要:
目前应用于帕金森病治疗的神经保护药物不能延缓帕金森病(PD)的进程。因此,研究目的在于开发新的能够抑制单胺氧化酶B的活性,同时发挥神经保护和抗氧化特性的治疗PD多靶点药物。(1)实验合成了一系列含有羟基和甲氧基芳基片段的苯并咪唑衍生物,并通过测量细胞活力和还原型谷胱甘肽的水平,对神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞和离体大鼠脑突触体的苯并咪唑衍生物神经毒性进行了体外评估,并显示出良好的安全性; (2)2-羟基-4-甲氧基取代的芳基7(化合物7)对神经元SH-SY5Y细胞毒性最小,并且在大鼠脑突触小体中显示出最低的神经毒性;(3)实验使用H2O2诱导的SH-SY5Y细胞氧化应激和6-羟基多巴胺诱导的大鼠脑突触体神经毒性两种模型进一步评估了化合物的神经保护特性。化合物7保留了突触体的活力和维持了谷胱甘肽水平,效果比雷沙吉兰强,与褪黑素相当;(4)所有测试的化合物都能够在很大程度上抑制单胺氧化酶B活性,其中化合物7表现出最明显的抑制活性,类似于司来吉兰和雷沙吉兰。(5)分子对接研究表明,该化合物7对单胺氧化酶B活性的抑作用与其分子结构有关,其配体能够更深地进入单胺氧化酶B的狭窄且高度疏脂的活性位点口袋,并与关键氨基酸残基Tyr326和半胱氨酸172产生相互作用;(6)实验在含有卵磷脂的体外模型系统中测试了这些化合物可减轻亚铁诱导的氧化性损伤,且作用比褪黑素更强。为了支持重要的神经保护和抗氧化药理活性,实验使用密度泛函理论方法评估了最有前途的化合物7的自由基清除机制,发现,在非极性相中最可能的自由基清除机制是来自化合物7的酰胺基团的氢原子转移,而在极性介质中,预期该过程将通过质子转移而发生。因而苯并咪唑衍生物具有作为抗帕金森病药物的潜力。
https://orcid.org/0000-0002-2776-0021 (Neda Anastassova)中图分类号: