运动神经元病小鼠模型 hSOD1-G93A 显示出衰老生物标志物的非典型特征

doi:10.4103/1673-5374.363832

摘要/Abstract

摘要： https://orcid.org/0000-0002-1823-0299 (Manuel Portero-Otin)

Abstract: In recent work, we have shown that cell senescence of mouse fibroblasts in vitro associates with a build-up of cryptic exons in selected mRNAs, whose level is usually controlled by the activity of TAR DNA binding protein of 43 kDa (Tdp-43) (Torres et al., 2022). In vivo, we also found traits of cell senescence in the motor neuron disease model achieved by overexpressing SOD-G93A, the SOD1 gene (harboring a single amino acid substitution of glycine to alanine at codon 93). These mice express an age-related increase in the p21 and p16 mRNA levels, with enhanced protein levels of codified proteins in the cytosol of several cells present in the lumbar spinal cords of the model. Most cells showing increased p16 immunoreactivity were identified as astrocytes and microglia, with neuronal cells relatively spared from this senescence biomarker’s build-up. In addition to increased signs of replicative senescence (increased p16 and p21 expression), these mice also exhibit some characteristics related to senescence-associated secretory profile, such as increased levels of interleukin-6, and interleukin-1a, in a sex-specific manner. We qualify the cellular senescence in this model as atypical, as we were not able to significantly change the motor phenotype by treatment of anti-BCL2-BCLx antagonist, Navitoclax®, whose use has been beneficial in other preclinical models of age-related neurodegenerative diseases, such as Alzheimer’s disease. Of note, reinforcing the complexity of senolytical approaches, in vitro treatments of fibroblasts employing a quercetin-dasatinib® (but not Navitoclax®) combinations were able to abolish the senescence-associated build-up of p16 and p21 (Torres et al., 2022). These results suggest the importance of glial cell senescence in the association between aging and selective neuron demise. Disease-specific reactive astrocytosis secondary to neuron loss and astrocytopathy due to intrinsic alterations of astrocytes occur in neurodegenerative diseases, overlap each other, and, together with astrocyte senescence, contribute to disease-specific astrogliopathy in aging and neurodegenerative diseases with abnormal protein aggregates in old age, including amyotrophic lateral sclerosis (ALS). In addition to the well-known increase in glial fibrillary acidic protein and other proteins in reactive astrocytes, astrocytopathy is evidenced by the deposition of abnormal proteins and could contribute to neuronal loss, either by losing homeostatic support functions or by acting as sources of noxious agents towards neurons (Ferrer, 2017).

. 运动神经元病小鼠模型 hSOD1-G93A 显示出衰老生物标志物的非典型特征[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2023, 18(8): 1725-1726.

Pascual Torres, Reinald Pamplona, Manuel Portero-Otin. Cell senescence, loss of splicing, and lipid metabolism in TDP-43-related neurodegenerative processes[J]. Neural Regeneration Research, 2023, 18(8): 1725-1726.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

NRR杂志被国际重要数据库收录

科学引文索引（Science Citation Index Expanded，SCI）

美国国立医学图书馆（PubMed）

美国国立医学图书馆开放获取全文数据库（PubMed Central, PMC）

美国生物学文摘数据库（BIOSIS previews, BP）

美国《化学文摘》（Chemical Abstracts, CA）

Scopus荷兰《医学文摘库/医学文摘》（Excerpta Medica, EM）

波兰《哥伯尼索引》（Index of Copurnicus, IC）

OvidSP平台数据库

中国科学引文数据库（CSCD）

中国科技期刊数据库-统计源期刊（CSTPCD）

编委会

主编Editor-in-Chief

苏国辉院士（Kwok-fai So, Chair Professor and Head, Jessie Ho Professor in Neuroscience, Department of Anatomy, The University of Hong Kong）。

徐晓明教授（Xiao-ming Xu, Professor and Mari Hulman George Chair of Neurological Surgery, Scientific Director of Spinal Cord and Brain Injury Research Group, Indiana University School of Medicine）

联系方式：Email: szb@nrren.org 电话：+86 138 0499 8773

编委会成员

期刊编委队伍由国际神经再生领域著名学者、中国科学院院士、香港大学苏国辉教授和美国印第安纳大学徐晓明教授领导的由100多位国际神经再生优秀专家组成。共同致力于创办一本发表神经再生领域专业学术研究经同行严格评审的优秀学术期刊。

在线投稿平台

作者可以通过www.nrronline.org在线投稿。

所有的稿件都将通过该系统提交至NRR杂志电子投稿出版管理系统。

作者有不明确的问题，请访问szb@nrren.org或咨询+86 138 0499 8773。

投稿后，当论文已处于审稿或等待审稿状态时，2个月内请勿将稿件再投至他刊。

初次投稿：

投稿信:

应说明文章未一稿多投，全部作者是否对所投稿件内容知情同意，推荐2-3位小同行审稿人。

作者协议：

投稿时请注意作者协议，如同意后可继续完成投稿，投稿成功后作者已与杂志签定了文章的相关版权。

投稿后的同行评议

期刊投稿平台应用国际最大的投稿平台Editorial Manager，投到本刊的每篇稿件都要经过3-4位小同行审稿人评审，审稿方法为国际学科小同行组成双盲审稿。所有发表在杂志的文章都将经过严格的双盲同行层层评议，审稿中注重科学性、伦理学和文章真实性的严格审查。期刊将在投稿后4周内通知作者评审意见。

根据评审意见，编辑部决定稿件返修，再审，被接受或退稿。稿件被接受后，作者可经投稿平台以通讯作者账号随时查询稿件的出版进程。

材料方法

讨论

特邀稿件

对特邀综述稿件的要求：

（1）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（2）全文不超过6000个单词，包括摘要，不包括参考文献，图和表格，出版后8-10个版面。

（3）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

摘要：非结构式， 250单词。

引言：

主体内容：

总结：

作者贡献：

利益冲突：

参考文献：采用 Journal of Neuroscience格式。

特邀述评类文章：观点、点评、研究亮点、给编辑的信等。

特邀观点栏目文章要求：

（1）观点文章为作者对神经再生领域某一热点问题的评论，有作者鲜明的观点和作者本人

对此科研过程的认识和总结。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

特邀点评与研究亮点栏目文章要求：

（1）点评文章为点评在本刊发表的文章，研究亮点文章为点评国际优秀杂志近期或在线提前发表的前沿性的优秀文章。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

给编辑的信栏目文章要求：

（1）给编辑的信文章为读者对本刊已发表文章的来信反馈。

（2）全文1000- 2000单词，不包括参考文献，文章不需要摘要、图和表格，出版后1个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

文章快阅

延伸阅读

NRR：西班牙莱里达大学Manuel Portero-Otín团队报道TDP-43相关的神经修复与细胞衰老、脂质代谢和自噬紊乱有关

胶质细胞衰老在衰老和选择性神经元死亡之间的关系中具有重要意义。继发于神经元损失的疾病特异性反应性星形胶质细胞病和由于星形胶质细胞内在改变而引起的星形胶质细胞病变发生在神经退行性疾病中，相互重叠，并且与星形胶质细胞衰老一起，导致衰老中的疾病特异的星形胶质瘤病和老年时蛋白质聚集异常的神经退行性病变，包括肌萎缩侧索硬化症。除了众所周知的反应性星形胶质细胞中胶质纤维酸性蛋白和其他蛋白的增加外，星形胶质细胞病还表现为异常蛋白的沉积，并可能通过失去稳态支持功能或作为对神经元有害物质的来源而导致神经元损失。

来自西班牙莱里达大学Manuel Portero-Otín团队最新研究表明，小鼠成纤维细胞在体外的细胞衰老与所选mRNA中隐性外显子的积累有关，其水平通常由43kDa的TAR DNA结合蛋白（Tdp-43）的活性控制，在体内，通过过度表达SOD-G93A基因获得的运动神经元疾病模型中细胞衰老的特征。这些小鼠表达年龄相关的p21和p16 mRNA水平增加，模型的腰椎脊髓中存在的几个细胞的胞浆中编码蛋白的蛋白质水平增加。大多数p16免疫反应性增强的细胞被鉴定为星形胶质细胞和小胶质细胞，神经元细胞相对免于这种衰老生物标志物的积累。该模型中的细胞衰老是非典型的，因为无法通过治疗抗BCL2-BCLx拮抗剂Navitoclax®来显著改变运动表型，该拮抗剂在其他与年龄相关的神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的临床前模型中的应用是有益的。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2023年 8月8 期发表。