脊髓损伤后继发性级联反应：局部细胞因子/趋化因子调控的时间线差异

doi:10.4103/1673-5374.385849

摘要/Abstract

摘要：

脊髓损伤（SCI）后，免疫细胞广泛浸润，加剧了损伤并导致神经进一步退化。因此，当前研究的一个主要目标是针对免疫反应治疗脊髓损伤。虽然已有很多研究分析了脊髓损伤后复杂的炎症过程，但以往文献中关于局部细胞因子调控的时间线仍存在很大差异。为了解脊髓损伤后2周细胞因子调节时间线，确定细胞因子水平的性别差异以及随脊髓损伤严重程度显著变化的局部细胞因子。实验建立轻度、中度、重度挫伤或完全横断大鼠模型，在伤后不同时间点采集以损伤处为中心的 7 mm脊髓，用细胞因子/凝血因子 27-Plex 分析法对组织匀浆进行分析。结果显示，包括肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1β和白细胞介素6在内的促炎细胞因子在损伤后均上调，但在损伤后约24h内恢复到未损伤时的水平，而包括单核细胞趋化蛋白1在内的趋化因子在损伤后数天内仍上调。相反，包括白细胞介素10 和血管内皮生长因子在内的几种抗炎细胞因子和生长因子在伤后7天内下调。损伤后，专门影响参与神经胶质疤痕形成的星形胶质细胞的组织金属蛋白酶抑制剂1的增加幅度超过了所有其他细胞因子，比未损伤的大鼠高 26.9 倍。在轻度挫伤后，有 11 种细胞因子表现出性别差异性；但在重度挫伤后，只有瘦素水平在雌性和雄性大鼠之间存在差异。总之，促炎细胞因子启动了炎症过程，并在受伤后数小时内恢复到基线水平，趋化因子在受伤后数天内继续招募免疫细胞，而抗炎细胞因子在受伤后1周内下调，轻度伤后细胞因子的性别差异随着受伤程度的加重而减弱。这项研究的结果确定了影响免疫细胞浸润的关键趋化因子和参与损伤后神经胶质瘢痕形成的重要细胞因子，这对研究人员开发针对损伤后二次损伤的治疗方法至关重要。

https://orcid.org/0000-0002-5062-5952 (Amgad S. Hanna)

Abstract: After spinal cord injury, there is an extensive infiltration of immune cells, which exacerbates the injury and leads to further neural degeneration. Therefore, a major aim of current research involves targeting the immune response as a treatment for spinal cord injury. Although much research has been performed analyzing the complex inflammatory process following spinal cord injury, there remain major discrepancies within previous literature regarding the timeline of local cytokine regulation. The objectives of this study were to establish an overview of the timeline of cytokine regulation for 2 weeks after spinal cord injury, identify sexual dimorphisms in terms of cytokine levels, and determine local cytokines that significantly change based on the severity of spinal cord injury. Rats were inflicted with either a mild contusion, moderate contusion, severe contusion, or complete transection, 7 mm of spinal cord centered on the injury was harvested at varying times post-injury, and tissue homogenates were analyzed with a Cytokine/Chemokine 27-Plex assay. Results demonstrated pro-inflammatory cytokines including tumor necrosis factor α, interleukin-1β, and interleukin-6 were all upregulated after spinal cord injury, but returned to uninjured levels within approximately 24 hours post-injury, while chemokines including monocyte chemoattractant protein-1 remained upregulated for days post-injury. In contrast, several anti-inflammatory cytokines and growth factors including interleukin-10 and vascular endothelial growth factor were downregulated by 7 days post-injury. After spinal cord injury, tissue inhibitor of metalloproteinase-1, which specifically affects astrocytes involved in glial scar development, increased more than all other cytokines tested, reaching 26.9-fold higher than uninjured rats. After a mild injury, 11 cytokines demonstrated sexual dimorphisms; however, after a severe contusion only leptin levels were different between female and male rats. In conclusion, pro-inflammatory cytokines initiate the inflammatory process and return to baseline within hours post-injury, chemokines continue to recruit immune cells for days post-injury, while anti-inflammatory cytokines are downregulated by a week post-injury, and sexual dimorphisms observed after mild injury subsided with more severe injuries. Results from this work define critical chemokines that influence immune cell infiltration and important cytokines involved in glial scar development after spinal cord injury, which are essential for researchers developing treatments targeting secondary damage after spinal cord injury.

Key words: astrocytes, chemokines, cytokines, inflammation, macrophages, microglia, secondary damage, spinal cord injury

. 脊髓损伤后继发性级联反应：局部细胞因子/趋化因子调控的时间线差异[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2024, 19(6): 1308-1317.

Daniel J. Hellenbrand, Charles M. Quinn, Zachariah J. Piper, Ryan T. Elder, Raveena R. Mishra, Taylor L. Marti, Phoebe M. Omuro, Rylie M. Roddick, Jae Sung Lee, William L. Murphy, Amgad S. Hanna. The secondary injury cascade after spinal cord injury: an analysis of local cytokine/chemokine regulation#br#[J]. Neural Regeneration Research, 2024, 19(6): 1308-1317.

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引言

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延伸阅读

NRR：美国威斯康星大学学者揭示脊髓损伤后炎症或神经胶质瘢痕形成的机制

脊髓损伤（SCI）后会立即出现机械损伤，导致细胞死亡和脊髓血屏障破裂，从而引发二次损伤级联，导致细胞因子风暴和免疫细胞的广泛浸润。SCI后免疫细胞的浸润具有积极作用，包括清除碎片和释放神经营养因子。然而，免疫细胞的广泛浸润会加重损伤，导致持续的炎症状态和神经变性。因此，减轻炎症损伤已成为治疗 SCI 的治疗目标。

要开发针对 SCI 后炎症的治疗方法，了解准确的细胞因子调节时间线至关重要。关于 SCI 的严重程度如何影响这些细胞因子的局部调节，目前的信息也很有限。虽然有一些出色的研究表明，随着大鼠损伤后 4 小时和人类损伤后 24 h损伤严重程度的增加，生长相关蛋白 (GRO)、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1) 和 IL-6 的水平也会增加，但基于损伤严重程度的细胞因子水平在 24 小时后的变化信息却很有限。损伤部位在最初的两周内是动态的，细胞浸润和细胞外基质（ECM）成分会发生许多变化。因此，最好在受伤后至少 2 周内检测细胞因子水平的这些变化。另一个关键问题是性别差异是否会影响 SCI 后的炎症反应。研究表明，在神经退行性疾病、创伤性脑损伤和 SCI 动物模型中，雌激素和孕酮等性别特异性类固醇在运动恢复和组织保存方面发挥着有益的作用，从而导致雌性优势。然而，SCI 免疫反应的性别差异仍相对不明确。

美国威斯康星大学的Amgad S. Hanna等在《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）2024年第6期发表的研究结果表明，大多数上调的促炎细胞因子在伤后 24 h内恢复到基线水平，抗炎细胞因子和生长因子在伤后 7 d内下调，在轻度损伤后雌雄大鼠之间的差异大多随着损伤的加重而减弱，而且一些细胞因子的水平随着损伤的加重而发生变化。目前，治疗 SCI 的重点是减少二次损伤。该研究的结果还表明，在不同严重程度的 SCI 雄性和雌性大鼠中多种细胞因子的水平变化与SCI后继发性级联反应有关。因此，这些结果对研究 SCI 后炎症或 SCI 后神经胶质瘢痕形成的研究人员来说至关重要，可用于未来SCI新治疗方法的开发。