激活Wnt/β-catenin/CYP1B1通路有助于减轻缺血再灌注致血脑屏障损伤

doi:10.4103/1673-5374.386398

摘要/Abstract

摘要：

越来越多的证据表明，氧化应激和 Wnt/β-catenin通路参与了脑卒中后血脑屏障破坏。然而，两者在缺血性卒中的潜在联系仍不清楚。实验发现脑缺血导致氧化应激和Wnt/β-catenin通路的抑制，而糖原合成酶激酶3β抑制剂TWS119激活该通路可减轻氧化应激，增加脑缺血再灌注损伤大鼠CYP1B1和紧密连接紧密连接蛋白ZO-1，occludin和claudin-5的水平以及脑微血管密度。体外模拟细胞缺血缺氧模型研究发现，氧糖剥夺/复氧诱导大鼠脑微血管内皮细胞的氧化应激和抑制Wnt/β-catenin通路，加重细胞凋亡，下调CYP1B1和紧密连接蛋白水平，抑制大鼠脑微血管内皮细胞的增殖和迁移。然而，在大鼠脑微血管内皮细胞中过表达或敲低β-catenin基因则改善或加重了这些效果。此外，敲低β-catenin可降低大鼠脑微血管内皮细胞中CYP1B1的蛋白表达，而敲低CYP1B1并未改变氧糖剥夺/复氧后大鼠脑微血管内皮细胞中GSK-3β，Wnt-3a和β-catenin的蛋白水平。因此，CYP1B1可能作为Wnt/β-catenin通路的下游靶点，激活Wnt/β-catenin/CYP1B1通路有助于改善氧化应激，增加紧密连接蛋白水平，减轻缺血缺氧诱导的血管内皮细胞损伤。说明激活Wnt/β-catenin/CYP1B1通路有助于维持血脑屏障完整性，是治疗缺血性脑卒中的潜在新策略。

https://orcid.org/0000-0002-9595-2244 (Yinzhou Wang); https://orcid.org/0000-0002-4064-4228 (Xu Zhang)

Abstract: Accumulating evidence suggests that oxidative stress and the Wnt/β-catenin pathway participate in stroke-induced disruption of the blood-brain barrier. However, the potential links between them following ischemic stroke remain largely unknown. The present study found that cerebral ischemia leads to oxidative stress and repression of the Wnt/β-catenin pathway. Meanwhile, Wnt/β-catenin pathway activation by the pharmacological inhibitor, TWS119, relieved oxidative stress, increased the levels of cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) and tight junction-associated proteins (zonula occludens-1 [ZO-1], occludin and claudin-5), as well as brain microvascular density in cerebral ischemia rats. Moreover, rat brain microvascular endothelial cells that underwent oxygen glucose deprivation/reoxygenation displayed intense oxidative stress, suppression of the Wnt/β-catenin pathway, aggravated cell apoptosis, downregulated CYP1B1 and tight junction protein levels, and inhibited cell proliferation and migration. Overexpression of β-catenin or knockdown of β-catenin and CYP1B1 genes in rat brain microvascular endothelial cells at least partly ameliorated or exacerbated these effects, respectively. In addition, small interfering RNA-mediated β-catenin silencing decreased CYP1B1 expression, whereas CYP1B1 knockdown did not change the levels of glycogen synthase kinase 3β, Wnt-3a, and β-catenin proteins in rat brain microvascular endothelial cells after oxygen glucose deprivation/reoxygenation. Thus, the data suggest that CYP1B1 can be regulated by Wnt/β-catenin signaling, and activation of the Wnt/β-catenin/CYP1B1 pathway contributes to alleviation of oxidative stress, increased tight junction levels, and protection of the blood-brain barrier against ischemia/hypoxia-induced injury.

Key words: blood-brain barrier, CYP1B1, oxidative stress, oxygen glucose deprivation/reoxygenation, tight junction, vascular endothelial cells, Wnt/β-catenin pathway, β-catenin

. 激活Wnt/β-catenin/CYP1B1通路有助于减轻缺血再灌注致血脑屏障损伤[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2024, 19(7): 1541-1547.

Xingyong Chen, Nannan Yao, Yanguang Mao, Dongyun Xiao, Yiyi Huang, Xu Zhang, Yinzhou Wang. Activation of the Wnt/β-catenin/CYP1B1 pathway alleviates oxidative stress and protects the blood-brain barrier under cerebral ischemia/reperfusion conditions[J]. Neural Regeneration Research, 2024, 19(7): 1541-1547.

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引言

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延伸阅读

NRR：福建医科大学汪银洲和陈兴泳团队报道激活Wnt/β-catenin/CYP1B1通路是治疗缺血性脑卒中的潜在新策略

越来越多的证据表明，氧化应激(oxidative stress, OS)和 Wnt/β-catenin通路参与了卒中后血脑屏障破坏。然而，两者在缺血性脑卒中的潜在联系仍不清楚。福建医科大学省立临床医学院的汪银洲和陈兴泳团队在《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）2024年第7期上发表了题为“Activation of the Wnt/β-catenin/CYP1B1 pathway alleviates oxidative stress and protects the blood-brain barrier under cerebral ischemia/reperfusion conditions”的研究论文。该研究观察到脑缺血导致氧化应激和Wnt/β-catenin通路的抑制，而糖原合成酶激酶-3β (GSK-3β)抑制剂TWS119激活该通路可缓解氧化应激，增加脑缺血大鼠CYP1B1和紧密连接紧密连接蛋白ZO-1、occludin和claudin-5的水平以及脑微血管密度。此外，在体外模拟细胞缺血缺氧模型研究发现，氧糖剥夺/复氧诱导大鼠脑微血管内皮细胞的氧化应激和抑制Wnt/β-catenin通路，加重细胞凋亡，下调CYP1B1和紧密连接蛋白水平，抑制大鼠脑微血管内皮细胞的增殖和迁移。然而，在大鼠脑微血管内皮细胞中过表达β-catenin基因部分改善了这些效应，而敲低β-catenin或者（和）CYP1B1基因则加重了这些效果。此外，敲低β-catenin可降低大鼠脑微血管内皮细胞中CYP1B1的蛋白表达，而敲低CYP1B1并未改变氧糖剥夺/复氧后大鼠脑微血管内皮细胞中GSK-3β、Wnt-3a和β-catenin的蛋白水平。因此，CYP1B1可能作为Wnt/β-catenin通路的下游靶点，激活Wnt/β-catenin/CYP1B1通路有助于改善氧化应激，增加紧密连接蛋白水平，保护血管内皮细胞免受缺血/缺氧诱导的损伤。研究认为激活Wnt/β-catenin/CYP1B1通路有助于改善血脑屏障完整性，是治疗缺血性脑卒中的潜在新策略思路。

陈兴泳、姚楠楠和毛艳光为论文共同第一作者，汪银洲和张旭教授为论文共同通讯作者。