肌萎缩侧索硬化中的SCFD1：协调遗传关联与体内功能分析

doi:10.4103/1673-5374.386411

摘要/Abstract

摘要： https://orcid.org/0000-0001-6150-1608 (Ruben J. Cauchi)

Abstract: Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease characterized by progressive loss of upper and lower motor neurons, resulting in muscle weakness and spasticity, eventually leading to death due to respiratory failure. Analyses by our group of a case-control cohort from an isolated island population have found that genetics plays a significant role in disease etiology (Farrugia Wismayer et al., 2023). In addition to rare variants that cause familial monogenic forms of the disease, genetic variants that are commonly found in the population have also been associated with disease risk. To this end, the latest landmark cross-ancestry genome-wide association study (GWAS) identified multiple risk loci in patients with sporadic ALS or those without a family history of the disease (van Rheenen et al., 2021). Top-ranking loci identified in this study included the Sec1 Family Domain Containing 1 (SCFD1) gene and the uncoordinated 13 homolog A (UNC13A) gene based on association with the rs229195 and rs12608932 variants, respectively. Interestingly, although proteins encoded by SCFD1 and UNC13A have similar functions in vesicle transport and disruption of this pathway is well known to induce motor neuron degeneration (Mead et al., 2022), establishing a relationship between these risk genes and ALS pathophysiology has been challenging. This is nonetheless imperative because risk loci can be therapeutically targeted in a broad spectrum of ALS patients in addition to pre-symptomatic individuals with a higher ALS risk. Notably, recent studies have attempted to discover a potential link between major GWAS-identified risk loci and disease mechanism (Brown et al., 2022; Ma et al., 2022; Borg et al., 2023). For UNC13A, mis-splicing of its messenger RNA (mRNA) transcript in ALS patients was found to result in lower protein levels with serious consequences for synaptic maintenance (Brown et al., 2022; Ma et al., 2022). Making use of a pre-clinical model, we have shown that synaptic deficits and the resulting decline in neuromuscular function can also result from reduced levels of SCFD1 (Borg et al., 2023; Figure 1). Importantly, disease predisposition from loss of UNC13A or SCFD1 function may be intimately linked to protein misfolding and aggregation which remains a hallmark feature of ALS (Mead et al., 2022). Risk variants in the UNC13A locus are thought to be consequential in the absence of functional nuclear TDP-43 (Brown et al., 2022; Ma et al., 2022), a main constituent of cytoplasmic protein aggregates in ALS patients (Mead et al., 2022). A general downregulation of protein folding pathways may explain why the loss of SCFD1 leads to a decline in neuromuscular function (Borg et al., 2023).

. 肌萎缩侧索硬化中的SCFD1：协调遗传关联与体内功能分析[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2024, 19(6): 1201-1202.

Ruben J. Cauchi. SCFD1 in amyotrophic lateral sclerosis: reconciling a genetic association with in vivo functional analysis[J]. Neural Regeneration Research, 2024, 19(6): 1201-1202.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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文章快阅

延伸阅读

NRR：马耳他大学Ruben J Cauchi团队报道Sec结构域蛋白SCFD1在肌萎缩侧索硬化病理生理学中的作用

最近有研究者利用果蝇（一种遗传上易处理的模型生物）来研究 SCFD1 耗尽的体内后果。因为科学家发现果蝇与人类基因的序列同源性高达60%，而且人体75%的已知致病基因与果蝇相似。因此毫不奇怪，果蝇也有一个高度保守的 SCFD1 直系同源物，称为 SLY-1 同源物或 Slh。利用 RNAi 介导的基因沉默，首先在整个生物体的早期发育阶段诱导 Slh 敲低。揭示 Slh 是一种必需蛋白质，类似于酵母中的对应蛋白质。接下来，利用 RNAi 转基因基因开关系统评估了肌肉或神经元中 Slh 适度缺失的果蝇的行为。结果发现，在成年期，果蝇表现出明显的运动缺陷，并随着年龄的增长而逐渐恶化，这与肌萎缩侧索硬化症患者中观察到的表型明显重叠。在神经肌肉系统的任一组成部分中更强地抑制 Slh 并不能产生可存活的成年果蝇。然而，它会引起幼虫麻痹，幼虫最终在几小时后以未收缩的蛹的形式死亡。成功地将这些运动缺陷与运动突触缺陷联系起来，这是肌萎缩侧索硬化病理学的一个已知标志。通过对幼虫用于运动的支配体壁肌肉的运动神经元的神经肌肉接头的分析，发现在 Slh 功能丧失时，神经肌肉接头面积和复杂性显著减少。

马耳他大学Ruben J Cauchi团队认为，有必要对全基因组关联研究、全蛋白质组关联研究和全转录组关联研究结果与体内功能数据进行协调。目前尚不清楚Sec结构域蛋白SCFD1下调或上调或两者都与肌萎缩侧索硬化症风险的增加有关。SCFD1可以通过功能丧失机制导致肌萎缩侧索硬化，这种情况很可能发生在疾病的早期阶段。旨在确定患者样本或细胞培养模型中SCFD1表达的时间差异的研究可以提供关键答案。或者，SCFD1功能增强对体内运动系统的影响仍然未知，应该进行研究。确定Slh蝇转录组改变的确切机制，以及在RNA水平上伴侣蛋白表达的抑制是否转化为蛋白质聚集的增加，也至关重要。还应研究SCFD1下调对已建立的肌萎缩侧索硬化症动物模型的影响，以确认这是否会恶化已建立的表型或导致症状的早期发作。重要的是要证明SCFD1功能的丧失是否加剧了聚集体的形成。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2024年6 月 6 期发表。