NOX4促进神经元铁死亡和神经炎症加重帕金森病的病理改变

doi:10.4103/NRR.NRR-D-23-01265

摘要/Abstract

摘要：

帕金森病主要是由黑质中多巴胺能神经元的丧失引起的。铁突变是一种新型的调节性细胞死亡形式，其特点是铁积累和脂质过氧化，在多巴胺能神经元的死亡中起着至关重要的作用。然而，多巴胺能神经元铁中毒的分子机制尚未完全阐明。NADPH 氧化酶 4 与氧化应激有关，但它是否调控多巴胺能神经元的铁氧化作用仍不得而知。本研究的目的是确定 NADPH 氧化酶 4 是否参与了多巴胺能神经元的铁突变，如果是，参与的机制是什么。我们发现，在 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6 四氢吡啶诱导的帕金森病模型中，转录调节因子活化转录因子 3 增加了多巴胺能神经元和星形胶质细胞中 NADPH 氧化酶 4 的表达。抑制 NADPH 氧化酶 4 可改善帕金森病模型动物的行为障碍，减少多巴胺能神经元的死亡。此外，抑制 NADPH 氧化酶 4 还能减少帕金森病模型动物黑质中的脂质过氧化和铁积累。从机理上讲，我们发现 NADPH 氧化酶 4 与活化的蛋白激酶 C α 相互作用，阻止了多巴胺能神经元的铁沉积。此外，通过降低星形胶质细胞脂褐素-2的表达，NADPH氧化酶4抑制剂可减少1-甲基-4-苯基-1,2,3,6四氢吡啶诱导的神经炎症。这些研究结果表明，NADPH 氧化酶 4 可促进多巴胺能神经元的铁变态反应和神经炎症，从而导致多巴胺能神经元死亡，这表明 NADPH 氧化酶 4 可能是帕金森病的治疗靶点。

https://orcid.org/0000-0002-8099-7407 (Baorong Zhang); https://orcid.org/0000-0002-6719-4060 (Jiali Pu)

Abstract: Parkinson’s disease is primarily caused by the loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra compacta. Ferroptosis, a novel form of regulated cell death characterized by iron accumulation and lipid peroxidation, plays a vital role in the death of dopaminergic neurons. However, the molecular mechanisms underlying ferroptosis in dopaminergic neurons have not yet been completely elucidated. NADPH oxidase 4 is related to oxidative stress, however, whether it regulates dopaminergic neuronal ferroptosis remains unknown. The aim of this study was to determine whether NADPH oxidase 4 is involved in dopaminergic neuronal ferroptosis, and if so, by what mechanism. We found that the transcriptional regulator activating transcription factor 3 increased NADPH oxidase 4 expression in dopaminergic neurons and astrocytes in an 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6 tetrahydropyridine-induced Parkinson’s disease model. NADPH oxidase 4 inhibition improved the behavioral impairments observed in the Parkinson’s disease model animals and reduced the death of dopaminergic neurons. Moreover, NADPH oxidase 4 inhibition reduced lipid peroxidation and iron accumulation in the substantia nigra of the Parkinson’s disease model animals. Mechanistically, we found that NADPH oxidase 4 interacted with activated protein kinase C α to prevent ferroptosis of dopaminergic neurons. Furthermore, by lowering the astrocytic lipocalin-2 expression, NADPH oxidase 4 inhibition reduced 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6 tetrahydropyridine-induced neuroinflammation. These findings demonstrate that NADPH oxidase 4 promotes ferroptosis of dopaminergic neurons and neuroinflammation, which contribute to dopaminergic neuron death, suggesting that NADPH oxidase 4 is a possible therapeutic target for Parkinson’s disease.

Key words: dopaminergic neuronl , ferroptosisl , NADPH oxidase 4 (NOX4)l , neuroinflammationl , Parkinson’s disease

. NOX4促进神经元铁死亡和神经炎症加重帕金森病的病理改变[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2025, 20(7): 2038-2052.

Zhihao Lin, Changzhou Ying, Xiaoli Si, Naijia Xue, Yi Liu, Ran Zheng, Ying Chen, Jiali Pu , Baorong Zhang. NOX4 exacerbates Parkinson’s disease pathology by promoting neuronal ferroptosis and neuroinflammation[J]. Neural Regeneration Research, 2025, 20(7): 2038-2052.

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引言

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NRR：浙江大学附属第二医院张宝荣/浦佳丽团队报道NOX4促进神经元铁死亡和神经炎症加重帕金森病的病理改变

既往研究证明帕金森病多巴胺能神经元死亡与铁死亡的发生发展密切相关，并且NOX4已被报道参与神经元的氧化应激反应。浙江大学附属第二医院张宝荣/浦佳丽团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）2025年第7期进一步探讨了NOX4蛋白对多巴胺能神经元死亡的作用及其具体机制。

研究背景

1. 帕金森病(PD)是第二常见的神经退行性疾病，约占65岁以上人口的2%。PD的主要神经病理是黑质致密(SNc)多巴胺能神经元的丧失，导致PD症状的进行性恶化。尽管许多机制已经在多巴胺能神经元的死亡中进行了研究，然而多巴胺能神经元死亡的潜在分子机制尚未完全阐明。

2. 铁死亡是一种铁依赖性细胞死亡，伴随着过度的脂质过氧化和抗氧化系统的紊乱。有证据表明，铁死亡与多种人类疾病有关，包括神经退行性疾病。值得注意的是，铁死亡与PD模型的多巴胺能神经元死亡有关，而铁死亡抑制剂（ferrostatin-1）可以逆转这种多巴胺能神经元死亡。

3. NADPH氧化酶4 (NOX4)是NOX家族的一员，广泛分布于中枢神经系统。在APP/PS1阿尔茨海默病(AD)小鼠模型中，GLX351322抑制NOX4通过降低海马体中的淀粉样蛋白水平和氧化应激来预防突触和记忆损伤。此外，NOX4的抑制或缺失在体内减轻了外伤性脑损伤和脑出血的神经元损伤。然而，NOX4在多巴胺能神经元中的作用尚不清楚。

研究方法

1. 利用MPTP构建亚急性PD模型，应用Western blot和免疫荧光实验评估PD模型中NOX4表达变化和具体定位。并利用Western blot，免疫荧光和染色质免疫沉淀证明转录因子ATF3在PD模型中调控NOX4表达增多。

2. 应用NOX4抑制剂GLX351322治疗PD模型，通过转轴和旷场试验评估小鼠行为学变化，通过Western blot和免疫荧光实验评估小鼠中脑黑质区病理变化。

3. 利用普鲁士染色，Western blot和免疫荧光实验在体内评估铁死亡相关指标的变化，利用免疫染色评估GLX351322对PD模型神经炎症的改善作用。

总结

研究结果证实NOX4在PD模型中表达量增多，并且主要定位于神经元，少部分定位于星形胶质细胞。GLX351322能够通过特异性抑制NOX4减少PD模型中脑黑质区多巴胺能神经元死亡。并且证明NOX4主要通过促进多巴胺能神经元铁死亡和神经炎症加重PD病理。总之，该研究表明，NOX4可能是治疗PD的一个潜在靶点。当然本实验也存在一些局限性：我们发现GLX351322对NOX4的抑制减轻了MPTP诱导的PD模型中多巴胺能神经元的丢失和行为障碍。然而，该药的作用还需要在其他PD模型中进行验证，如6-OHDA诱导的PD模型和A53T模型。其次，参考以往的研究，该团队只用5 mg/kg/天的GLX351322治疗PD小鼠模型。未来的实验应该研究是否有更好的GLX351322治疗PD的浓度。第三，在本研究中，虽然我们发现抑制NOX4可以缓解MPP+诱导的MN9D细胞铁死亡，但我们还需要进一步确定GLX351322在原代多巴胺能神经元中的作用。