腺相关病毒载体介导CHIP过表达可缓解APP/PS1小鼠的认知和病理表型

doi:10.4103/NRR.NRR-D-23-01277

摘要/Abstract

摘要：

既往研究发现热休克蛋白70羧基末端相互作用蛋白（Carboxyl terminus of the Hsp70 interacting protein, CHIP）发生突变可引起伴有认知功能下降的遗传性共济失调，因此CHIP过表达可能对阿尔茨海默病具有潜在的治疗作用。实验使用可跨越血脑屏障的腺相关病毒载体，介导CHIP蛋白在APP/PS1小鼠中过表达。结果显示，CHIP过表达改善了APP/PS1小鼠在Morris水迷宫和筑巢试验中的表现，减少了Aβ斑块，并降低了Aβ和磷酸化tau蛋白。CHIP还减轻了APP/PS1小鼠大脑淀粉样斑块周围小胶质细胞和星形胶质细胞的聚集。与Aβ生成和代谢相关的酶中，CHIP过表达促进α-分泌酶ADAM10的增加，并抑制β-分泌酶BACE1、Aβ降解酶IDE和NEP。与CHIP泛素连接酶功能具有相关性的Hsp70和Hsp40的表达也升高。CHIP过表达后的APP/PS1小鼠海马组织单细胞核转录组测序结果显示，与溶酶体途径和少突胶质细胞相关的生物学过程上调，这可能也是CHIP神经保护作用的潜在机制。该研究表明，腺相关病毒载体介导的CHIP过表达可缓解APP/PS1小鼠的认知和病理表型，对阿尔茨海默病具有神经保护作用。

https://orcid.org/0000-0003-2689-9897 (Yuming Xu); https://orcid.org/0000-0002-4843-0072 (Changhe Shi)

Abstract: The E3 ubiquitin ligase, carboxyl terminus of heat shock protein 70 (Hsp70) interacting protein (CHIP), also functions as a co-chaperone and plays a crucial role in the protein quality control system. In this study, we aimed to investigate the neuroprotective effect of overexpressed CHIP on Alzheimer’s disease. We used an adeno-associated virus vector that can cross the blood-brain barrier to mediate CHIP overexpression in APP/PS1 mouse brain. CHIP overexpression significantly ameliorated the performance of APP/PS1 mice in the Morris water maze and nest building tests, reduced amyloid-β plaques, and decreased the expression of both amyloid-β and phosphorylated tau. CHIP also alleviated the concentration of microglia and astrocytes around plaques. In APP/PS1 mice of a younger age, CHIP overexpression promoted an increase in ADAM10 expression and inhibited β-site APP cleaving enzyme 1, insulin degrading enzyme, and neprilysin expression. Levels of HSP70 and HSP40, which have functional relevance to CHIP, were also increased. Single nuclei transcriptome sequencing in the hippocampus of CHIP overexpressed mice showed that the lysosomal pathway and oligodendrocyte-related biological processes were up-regulated, which may also reflect a potential mechanism for the neuroprotective effect of CHIP. Our research shows that CHIP effectively reduces the behavior and pathological manifestations of APP/PS1 mice. Indeed, overexpression of CHIP could be a beneficial approach for the treatment of Alzheimer’s disease.

Key words: adeno-associated virus, Alzheimer’s disease, APP/PS1 mice, carboxyl terminus of Hsp70 interacting protein, gene therapy

. 腺相关病毒载体介导CHIP过表达可缓解APP/PS1小鼠的认知和病理表型[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2025, 20(1): 253-264.

Zhengwei Hu, Jing Yang, Shuo Zhang, Mengjie Li, Chunyan Zuo, Chengyuan Mao, Zhongxian Zhang, Mibo Tang, Changhe Shi, Yuming Xu. AAV mediated carboxyl terminus of Hsp70 interacting protein overexpression mitigates the cognitive and pathological phenotypes of APP/PS1 mice[J]. Neural Regeneration Research, 2025, 20(1): 253-264.

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引言

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延伸阅读

NRR：郑州大学许予明/史长河团队报道泛素连接酶CHIP对阿尔茨海默病小鼠的神经保护作用

郑州大学第一附属医院许予明/史长河团队研究发现，CHIP蛋白过表达能够提高APP/PS1阿尔茨海默病模型小鼠认知功能，改善病理表现，并影响与淀粉样蛋白β（Aβ）生成和代谢相关的分子，从而起到神经保护作用。

热休克蛋白70羧基末端相互作用蛋白（Carboxyl terminus of the Hsp70 interacting protein, CHIP）是由STUB1基因编码的蛋白质，在脑、睾丸、心脏等组织中大量表达。CHIP含有的TPR结构域可与热休克蛋白家族的HSP70、HSP90等分子伴侣相互作用，U-box具有泛素连接酶活性。因此CHIP蛋白同时具有辅助伴侣分子和E3泛素连接酶功能，是蛋白质质量控制系统中的关键分子。既往研究中，该团队发现CHIP发生突变可引起伴有认知功能下降的遗传性共济失调，动物模型中tau、PDE9A等与阿尔茨海默病相关的蛋白升高，因此CHIP过表达可能对阿尔茨海默病具有潜在的治疗作用。

在该研究中，研究团队使用可跨越血脑屏障的腺相关病毒载体，介导CHIP蛋白在APP/PS1小鼠中过表达。结果显示，CHIP过表达改善了APP/PS1小鼠在Morris水迷宫和筑巢试验中的表现，减少了Aβ斑块，并降低了Aβ和磷酸化tau蛋白。CHIP还减轻了APP/PS1小鼠大脑淀粉样斑块周围小胶质细胞和星形胶质细胞的聚集。与Aβ生成和代谢相关的酶中，CHIP过表达促进α-分泌酶ADAM10的增加，并抑制β-分泌酶BACE1、Aβ降解酶IDE和NEP。与CHIP泛素连接酶功能具有相关性的Hsp70和Hsp40的表达也升高。对CHIP过表达后的APP/PS1小鼠海马组织进行单细胞核转录组测序，结果发现与溶酶体途径和少突胶质细胞相关的生物学过程上调，这可能也是CHIP神经保护作用的潜在机制。该研究表明，CHIP对阿尔茨海默病小鼠具有保护作用，研究论文发表在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2025年1期。