NRR：神经系统的微小守护者：上海大学赵春华团队总结脂滴多面性功能与神经疾病关联
撰写：张羽辰，陈逸清，庄程，祁敬轩，王娇，赵春华
脂滴是神经元、胶质细胞以及神经系统中其他细胞中储存中性脂质的主要细胞器，其形成始于内质网中中性脂质的合成[1]。过去，脂滴被认为仅在维持脂质代谢和能量平衡方面发挥作用。然而，最近的研究表明，脂滴是高度适应性的细胞器，在神经系统中具有多种功能[2]。一个关键的作用是它们能够防止细胞内脂质过氧化和脂质毒性[3]。脂滴通过酯化游离脂肪酸和在其核心隔离有毒脂肪酸来实现这一目标。此外，脂滴有助于减轻游离脂肪酸水平升高对能量代谢的影响。除了维持能量稳态和避免氧化应激外，脂滴在维持细胞环境稳态方面具有多种功能，包括运输膜间脂质，储存维生素和蛋白质等。此外，脂滴在神经元和胶质细胞中表现出特定的功能。脂滴形成的失调导致细胞功能障碍、代谢异常和神经系统疾病。脂滴在神经退行性疾病中的潜在治疗作用仍然是当前研究的焦点。旨在恢复脂质平衡、降低脂滴水平或改善脂质代谢途径其他方面的策略可以有效改善神经退行性疾病的病理表现。
近期，上海大学赵春华团队在《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）2025年3期上发表的综述文章系统总结了脂滴在神经系统中的作用，包括生物发生、细胞特异性和功能等内容。此外，综述中也探讨了脂滴与神经退行性疾病之间的关系。脂滴参与神经系统相关的细胞代谢稳态对于理解这些疾病的潜在原因和探索潜在的治疗方法提供了新的思路。
脂滴积累明显与衰老和神经退行性疾病有关。阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)、帕金森病(Parkinson's disease, PD)等神经退行性疾病存在以脂滴积累为表现的脂质代谢紊乱的病理现象。最早发现的神经系统脂滴可以追溯到1907年,当时被称为“adipose saccule”出现在阿尔茨海默病患者的神经胶质细胞中。1970至2000年，对脂滴的研究处于早期阶段，发现其形成与衰老、细胞损伤和神经元死亡相关。2000年之后,对各种疾病模型的脂滴有了进一步的研究。研究发现，脂滴的形成与线粒体功能障碍、神经炎症、神经变性、阿尔茨海默病风险基因以及其他神经变性疾病的病理方面有着错综复杂的联系（图1）。综上所述，脂滴在神经退行性疾病中的潜在治疗作用仍然是当前研究的焦点。旨在恢复脂质平衡、降低脂滴水平或改善脂质代谢途径其他方面的策略可有效改善神经退行性疾病的病理表现。
图1 脂滴研究进展的时间线
内质网在调节脂滴形成中起着至关重要的作用，脂滴形成始于内质网内中性脂质的合成。脂滴生物发生的步骤包括成核、生长、出芽和单独细胞器的形成 (图2)。成核发生在内质网内，在那里活化的脂肪酸依次转化为甘油-3-磷酸、溶血磷脂酸、磷脂酸，并最终合成甘油三酯和胆固醇酯。神经元或神经胶质细胞过量摄入外源性脂质，如高脂肪饮食和油酸处理，可刺激脂滴形成。除了细胞营养状况外，细胞应激也会诱导脂滴的形成。脂滴的形成和降解受细胞内信号的动态调控。各种细胞应激条件，如活性氧水平过高、线粒体功能障碍、内质网应激、衰老、缺氧、炎症和凋亡，都会引发脂滴的形成。
图2 脂滴生物发生主要步骤的模式图
脂滴在神经系统中表现出细胞特异性。不同的细胞在脂滴的形成和代谢方面表现出不同的特点，但在脂质代谢方面也存在细胞间的交流（图3）。由于神经元FAO能力有限，抗氧化防御能力相对较差，神经元对脂肪酸氧化水平的升高尤为敏感。由脂肪酸氧化水平升高引起的活性氧水平升高可导致脂质过氧化，如果神经元不能及时代谢这些过氧化的脂肪酸，则可导致神经退行性变。小胶质细胞中脂质的几个重要来源包括死细胞、髓磷脂碎片、脂蛋白颗粒和神经元来源的脂滴。 在严重脱髓鞘的情况下，脂滴在小胶质细胞中的积累达到一定限度，这削弱了它们吞噬髓磷脂碎片的能力。此外，在炎症和氧化应激等应激条件下，小胶质细胞也会形成脂滴以维持细胞稳态。神经元和神经胶质细胞之间的脂质代谢耦合对于维持神经系统的健康和功能至关重要。神经系统的能量储备有限，依赖于神经传递和能量代谢之间的精确耦合。神经元和星形胶质细胞之间有密切的脂质交换。这种脂质交换机制允许神经元利用星形胶质细胞提供的支持来弥补其局限性，并更好地履行其功能。星形胶质细胞不仅摄取神经元脂肪酸形成的脂滴，还向神经元提供脂肪酸和磷脂，维持神经元脂质稳态。
图3 脑内脂滴调节的细胞特异性
脂滴在神经系统中具有多种功能。首先，它们通过隔离和储存多余的脂质来调节细胞氧化应激。其次，脂滴参与细胞增殖和生长。第三，脂滴在免疫相关功能中发挥作用。最后，脂滴有助于减少细胞器损伤。总体而言，脂滴在表现出多种作用，突出了它们在维持细胞稳态和促进各种生理和病理条件方面的重要性(图4)。过度的神经元兴奋性导致活性氧和毒性过氧化脂肪酸的积累，导致神经变性。然而，脂滴可以限制星形胶质细胞中活性氧的水平，抑制多不饱和脂肪酸的氧化，从而防止脂质毒性。目前尚不清楚脂滴如何影响神经系统中神经干细胞的增殖和分化，但已知脂滴对神经干细胞的增殖具有调节作用。脂滴在成年小鼠神经干细胞中非常丰富，其积累在静止和分化等命运变化过程中发生显著变化。脂滴通过影响免疫细胞和免疫反应来保护细胞免受病原体侵害。最近的研究表明，各种致病微生物，包括病毒、细菌和寄生虫，可以与脂滴相互作用。最初，人们认为这些病原体主要利用脂滴作为能量和脂质的来源。然而，随后的研究表明，脂滴也介导免疫反应。脂滴通过影响细胞器的膜结构和能量稳态来保护细胞器。例如，线粒体与脂滴的接触与能量交换有关，内质网与脂滴的接触与脂质和蛋白质合成有关，溶酶体与脂滴的接触与脂质吞噬降解有关。
图4 脂滴在大脑中的功能
在大脑正常衰老过程中，脂滴逐渐积累并表现出增强的炎症，表明其与神经退行性疾病密切相关。脂滴在神经元和胶质细胞中的积累是神经退行性疾病的关键应激反应成分和特征。脂滴积累发生在大脑衰老过程中，这种积累可能是炎症和神经退行性变化的早期标志和初始步骤。参与脂滴形成或维持的蛋白质对正常细胞生理至关重要，特定脂滴蛋白的突变可导致细胞功能障碍、严重代谢异常和疾病。脂质在阿尔茨海默病的病理过程中发挥核心作用，与阿尔兹海默病病理现象有关，如血脑屏障功能障碍、髓磷脂形成、膜重塑、受体信号传导和炎症。在阿尔茨海默病模型的大脑中观察到脂滴的积累，以及脂质过氧化和葡萄糖代谢的改变，这两者都与脂滴的积累有关。阿尔茨海默病小鼠模型中脂滴的积累先于淀粉样斑块和神经原纤维缠结的形成，表明脂滴是神经退行性改变的早期指标和促进者。帕金森病的主要特征包括黑质致密部多巴胺能神经元的进行性丧失和α-突触核蛋白的聚集。α-突触核蛋白聚集导致脂滴聚集。生理条件下，α-突触核蛋白与磷脂膜相互作用，通过与磷脂单层结合，在脂滴表面积累，保护脂滴不被脂解并促进其积累。过量α-Syn破坏多巴胺能神经元脂质稳态，导致多巴胺能神经元死亡。
综上所述，脂滴已成为一种多功能的细胞器，其功能超越了其在脂质代谢和能量稳态中的传统作用。脂滴在细胞氧化应激、增殖生长、免疫应答、细胞器损伤等方面发挥重要作用。脂滴的存在实现了细胞不同状态下脂质的动态调节。一方面，脂滴通过酯化脂肪酸，将脂肪酸转化为活性较低、毒性较低的形式，防止脂肪酸在细胞质中积累，导致细胞结构和功能的氧化损伤和脂毒性作用。另一方面，脂滴通过提供脂滴储存的脂质，帮助轴突再生和神经干细胞增殖，并在病理条件下维持脑内细胞的正常功能。此外，脂滴表面的蛋白也介导了脂滴的一些关键作用，通过蛋白相互作用或内吞作用促进或抑制某些信号通路。然而，大多数研究集中在脂滴在神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞中的新作用。未来的研究工作应该优先考虑和扩大对少突胶质细胞及其祖细胞内脂滴的探索，以丰富我们对少突胶质细胞及其祖细胞内脂滴的理解及其意义。脂滴在衰老中的作用以及在神经退行性疾病各个阶段的具体作用机制尚不完全清楚，脂滴如何影响神经系统某些细胞的增殖至今仍是一个谜。仍有一些问题有待解决，如神经炎症与脂滴积累的因果关系、神经元氧化应激与脂滴积累的因果关系等。这一领域的未来研究有望阐明脂滴功能的精确机制，确定新的治疗靶点，并开发干预措施，以减轻脂滴失调对神经系统疾病的影响。
总之，由于阿尔茨海默病和帕金森病都存在脂质代谢异常的现象，因此了解脂滴在维持神经系统内细胞代谢稳态中的作用对于解开神经疾病的潜在原因至关重要。在神经退行性疾病中，脂滴对特定蛋白异常聚集的影响表明，脂滴是潜在的治疗靶点，因为脂滴的异常聚集会加剧淀粉样斑块和α-突触核蛋白的聚集。通过抑制脂滴关键蛋白的表达，诱导脂滴在内质网中的异常定位，或促进脂滴在磷脂双分子层中的降解，可作为抑制病理性脂滴积累的治疗靶点。此外，通过使用抗氧化剂、脂肪酸氧化调节剂或其他调节线粒体功能的药物来治疗异常的线粒体功能，可以在线粒体水平抑制脂滴的积累。此外，通过药物治疗增强的溶酶体降解可以减少脂滴的数量，但这些调节通路是否对细胞有副作用仍然未知。这些治疗策略的目标是调节脂滴的生物学发生，防止其在神经系统内异常播散或过度积累，从而减缓或防止神经退行性疾病的发展。
原文链接：https://doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-23-01401
参考文献
[1] Jackson CL. Lipid droplet biogenesis. Curr Opin Cell Biol. 2019;59:88-96.
[2] Herker E, Vieyres G, Beller M, et al. Lipid droplet contact sites in health and disease. Trends Cell Biol. 2021;31:345-358.
[3]Moulton MJ, Barish S, Ralhan I, et al. Neuronal ROS-induced glial lipid droplet formation is altered by loss of Alzheimer's disease-associated genes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118:e2112095118.
