聚乙二醇融合修复横断的大鼠坐骨神经：轴突连续性重建和脊髓感觉神经末梢重组

doi:10.4103/NRR.NRR-D-23-01845

摘要/Abstract

摘要：

周围神经损伤会导致远端神经片段迅速退化，使运动和感觉功能丧失。实验使用一种质膜融合剂--聚乙二醇融合大鼠横断坐骨神经的近端和远端轴突紧密贴合的开口端。课题组既往研究显示，通过聚乙二醇融合修复的坐骨神经轴突不会发生瓦勒变性，而且聚乙二醇融合动物表现出快速（2-6 周内）和广泛的运动恢复。实验为考察聚乙二醇融合对坐骨神经感觉轴突的影响。建立单侧坐骨神经横断或消融损伤大鼠模型，随后在应用或不应用聚乙二醇（阴性对照）的情况下进行了神经修复。聚乙二醇融合修复后立即记录的复合动作电位证实了损伤部位的传导。通过坐骨神经功能指数测试证实了聚乙二醇融合的成功，修复后 35 天开始，聚乙二醇融合修复的大鼠运动功能有所改善。修复后 2-42 天，通过注射麦芽凝集素-辣根过氧化物酶对后爪背侧的感觉传入进行了逆行标记。聚乙二醇融合修复重建了大鼠损伤坐骨神经的轴突连续性。与未修复的动物比较，聚乙二醇融合动物损伤同侧的背角适当区域以及不适当的内外侧和喙尾区域都发现了标记的感觉传入。意想不到的是，在损伤和修复的对侧也观察到了类似的标记感觉传入重组。这种中枢重组可能是聚乙二醇融合修复后行为恢复得到改善的原因之一，因而聚乙二醇融合修复是用于周围神经损伤修复的潜在方法。周围神经损伤会导致远端神经片段迅速退化，使运动和感觉功能丧失。实验使用一种质膜融合剂--聚乙二醇融合大鼠横断坐骨神经的近端和远端轴突紧密贴合的开口端。课题组既往研究显示，通过聚乙二醇融合修复的坐骨神经轴突不会发生瓦勒变性，而且聚乙二醇融合动物表现出快速（2-6 周内）和广泛的运动恢复。实验为考察聚乙二醇融合对坐骨神经感觉轴突的影响。建立单侧坐骨神经横断或消融损伤大鼠模型，随后在应用或不应用聚乙二醇（阴性对照）的情况下进行了神经修复。聚乙二醇融合修复后立即记录的复合动作电位证实了损伤部位的传导。通过坐骨神经功能指数测试证实了聚乙二醇融合的成功，修复后 35 天开始，聚乙二醇融合修复的大鼠运动功能有所改善。修复后 2-42 天，通过注射麦芽凝集素-辣根过氧化物酶对后爪背侧的感觉传入进行了逆行标记。聚乙二醇融合修复重建了大鼠损伤坐骨神经的轴突连续性。与未修复的动物比较，聚乙二醇融合动物损伤同侧的背角适当区域以及不适当的内外侧和喙尾区域都发现了标记的感觉传入。意想不到的是，在损伤和修复的对侧也观察到了类似的标记感觉传入重组。这种中枢重组可能是聚乙二醇融合修复后行为恢复得到改善的原因之一，因而聚乙二醇融合修复是用于周围神经损伤修复的潜在方法。

https://orcid.org/0000-0002-6166-8632 (Dale R. Sengelaub)

Abstract: Peripheral nerve injuries result in the rapid degeneration of distal nerve segments and immediate loss of motor and sensory functions; behavioral recovery is typically poor. We used a plasmalemmal fusogen, polyethylene glycol (PEG), to immediately fuse closely apposed open ends of severed proximal and distal axons in rat sciatic nerves. We have previously reported that sciatic nerve axons repaired by PEGfusion do not undergo Wallerian degeneration, and PEG-fused animals exhibit rapid (within 2–6 weeks) and extensive locomotor recovery. Furthermore, our previous report showed that PEG-fusion of severed sciatic motor axons was non-specific, i.e., spinal motoneurons in PEGfused animals were found to project to appropriate as well as inappropriate target muscles. In this study, we examined the consequences of PEG-fusion for sensory axons of the sciatic nerve. Young adult male and female rats (Sprague–Dawley) received either a unilateral single cut or ablation injury to the sciatic nerve and subsequent repair with or without (Negative Control) the application of PEG. Compound action potentials recorded immediately after PEG-fusion repair confirmed conduction across the injury site. The success of PEG-fusion was confirmed through Sciatic Functional Index testing with PEG-fused animals showing improvement in locomotor function beginning at 35 days postoperatively. At 2–42 days postoperatively, we anterogradely labeled sensory afferents from the dorsal aspect of the hindpaw following bilateral intradermal injection of wheat germ agglutinin conjugated horseradish peroxidase. PEG-fusion repair reestablished axonal continuity. Compared to unoperated animals, labeled sensory afferents ipsilateral to the injury in PEG-fused animals were found in the appropriate area of the dorsal horn, as well as inappropriate mediolateral and rostrocaudal areas. Unexpectedly, despite having intact peripheral nerves, similar reorganizations of labeled sensory afferents were also observed contralateral to the injury and repair. This central reorganization may contribute to the improved behavioral recovery seen after PEG-fusion repair, supporting the use of this novel repair methodology over currently available treatments.

Key words: axotomy, dorsal horn, peripheral nerve injury, plasticity, polyethylene glycol (PEG), sciatic nerve, sensory terminals, wheat germ agglutinin horseradish peroxidase

. 聚乙二醇融合修复横断的大鼠坐骨神经：轴突连续性重建和脊髓感觉神经末梢重组[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2025, 20(7): 2095-2107.

Emily A. Hibbard , Liwen Zhou , Cathy Z. Yang , Karthik Venkudusamy , Yessenia Montoya , Alexa Olivarez , George D. Bittner , Dale R. Sengelaub. Polyethylene glycol fusion repair of severed rat sciatic nerves reestablishes axonal continuity and reorganizes sensory terminal fields in the spinal cord[J]. Neural Regeneration Research, 2025, 20(7): 2095-2107.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

NRR杂志被国际重要数据库收录

科学引文索引（Science Citation Index Expanded，SCI）

美国国立医学图书馆（PubMed）

美国国立医学图书馆开放获取全文数据库（PubMed Central, PMC）

美国生物学文摘数据库（BIOSIS previews, BP）

美国《化学文摘》（Chemical Abstracts, CA）

Scopus荷兰《医学文摘库/医学文摘》（Excerpta Medica, EM）

波兰《哥伯尼索引》（Index of Copurnicus, IC）

OvidSP平台数据库

中国科学引文数据库（CSCD）

中国科技期刊数据库-统计源期刊（CSTPCD）

编委会

主编Editor-in-Chief

苏国辉院士（Kwok-fai So, Chair Professor and Head, Jessie Ho Professor in Neuroscience, Department of Anatomy, The University of Hong Kong）。

联系方式：Email: szb@nrren.org 电话：+86 138 0499 8773

编委会成员

期刊编委队伍由国际神经再生领域著名学者、中国科学院院士、香港大学苏国辉教授领导的由100多位国际神经再生优秀专家组成。共同致力于创办一本发表神经再生领域专业学术研究经同行严格评审的优秀学术期刊。

在线投稿平台

作者可以通过www.nrronline.org在线投稿。

所有的稿件都将通过该系统提交至NRR杂志电子投稿出版管理系统。

作者有不明确的问题，请访问szb@nrren.org或咨询+86 138 0499 8773。

投稿后，当论文已处于审稿或等待审稿状态时，2个月内请勿将稿件再投至他刊。

初次投稿：

投稿信:

应说明文章未一稿多投，全部作者是否对所投稿件内容知情同意，推荐2-3位小同行审稿人。

作者协议：

投稿时请注意作者协议，如同意后可继续完成投稿，投稿成功后作者已与杂志签定了文章的相关版权。

投稿后的同行评议

期刊投稿平台应用国际最大的投稿平台Editorial Manager，投到本刊的每篇稿件都要经过3-4位小同行审稿人评审，审稿方法为国际学科小同行组成双盲审稿。所有发表在杂志的文章都将经过严格的双盲同行层层评议，审稿中注重科学性、伦理学和文章真实性的严格审查。期刊将在投稿后4周内通知作者评审意见。

根据评审意见，编辑部决定稿件返修，再审，被接受或退稿。稿件被接受后，作者可经投稿平台以通讯作者账号随时查询稿件的出版进程。

材料方法

讨论

特邀稿件

对特邀综述稿件的要求：

（1）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（2）全文不超过6000个单词，包括摘要，不包括参考文献，图和表格，出版后8-10个版面。

（3）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

摘要：非结构式， 250单词。

引言：

主体内容：

总结：

作者贡献：

利益冲突：

参考文献：采用 Journal of Neuroscience格式。

特邀述评类文章：观点、点评、研究亮点、给编辑的信等。

特邀观点栏目文章要求：

（1）观点文章为作者对神经再生领域某一热点问题的评论，有作者鲜明的观点和作者本人

对此科研过程的认识和总结。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

特邀点评与研究亮点栏目文章要求：

（1）点评文章为点评在本刊发表的文章，研究亮点文章为点评国际优秀杂志近期或在线提前发表的前沿性的优秀文章。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

给编辑的信栏目文章要求：

（1）给编辑的信文章为读者对本刊已发表文章的来信反馈。

（2）全文1000- 2000单词，不包括参考文献，文章不需要摘要、图和表格，出版后1个版面。

（3）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

文章快阅

延伸阅读

NRR: 美国印第安纳大学Dale R. Sengelaub团队揭示聚乙二醇融合修复周围神经损伤的新机制

周围神经损伤会破坏轴突的连续性并使远端组织失去神经支配，从而对周围和中枢神经系统造成严重后果。从外周来看，周围神经损伤会导致损伤远端立即丧失运动和感觉功能、远端神经节段发生瓦勒变性、神经肌肉接头去神经化和退化以及肌肉萎缩。从中枢来看，周围神经损伤会导致运动神经元体节和树突以及体节和树突突触输入的回缩。远端靶点的神经再支配取决于近端神经残端轴突的缓慢生长，可能需要数周至数月的时间才能重建任何功能连接。目前修复神经损伤的手术方案以近端和远端断裂神经残端进行显微缝合为主。而通过无细胞周围神经导管或自体移植物修复周围神经缺损，是以其作为轴突生长导向进行修复。遗憾的是，这些方案都不能防止瓦勒变性，也不能在很大程度上改善功能恢复。因而，需要找到一种新的周围神经损伤治疗方案。

聚乙二醇（PEG）融合是一种修复周围神经损伤的技术，可立即恢复大鼠的轴突功能，并迅速（数周内）恢复自主行为。PEG融合目前正在进行临床试验。PEG 是一种质膜融合剂，用于在损伤部位将一些紧密相连的轴突开口端连接起来，从而立即恢复轴突的连续性和远端神经支配，并显著改善运动行为的恢复。

PEG 对断裂轴突膜的融合是非特异性的，即 PEG 融合会不加区分地融合近似的轴突，而不考虑其模式或原始连接。美国印第安纳大学Dale R. Sengelaub团队曾报道，在坐骨神经损伤和 PEG 融合后，肌肉注射后的逆行标记显示了适当脊髓节段和不适当脊髓节段的运动神经元，表明存在错误连接。与未手术的动物相比，PEG 融合修复后正确连接和错误连接的运动神经元的树突分布也发生了显著变化。Sengelaub等推测，这种重组可能是由于轴突切断诱导的去感觉化、脊髓或脊髓上投射的下行信息的补偿性变化和/或 PEG 融合修复诱导的感觉错接造成的。事实上，先前已有报道称周围神经损伤会诱发感觉投射的外周和中枢发生重大变化。

Sengelaub等研究了坐骨神经 PEG 融合修复对脊髓感觉末梢投射以及感觉行为恢复的影响。他们假设 PEG 融合会导致正确或不正确的感觉投射融合，这与他们之前在 PEG 融合后的运动轴突中观察到的情况类似。他们还假设 PEG 融合会诱导感觉末端投射的重组，类似于他们之前报道的运动神经元树突重组。

PEG 融合会导致近端和远端感觉轴突之间出现正确和错误的连接。此外，PEG-融合还能使修复同侧和对侧的感觉末梢区域重组。在同侧，这种重组可能反映了 PEG 融合的错误连接、外周侧枝萌发（通过邻近的隐神经）或对神经损伤和/或 PEG 融合的代偿反应。在对侧，这种重组可能反映了未受神经支配的足部感觉的变化。这种中枢性重组可能有助于行为显著恢复，而这种行为恢复在轴突修复时并不存在，而是在 PEG 融合修复后数周才出现。Sengelaub等揭示了 PEG 融合修复周围损伤的新机制，并认为PEG 融合为周围损伤修复提供了更好的选择。

文章发表在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）2025年第7期。