脊髓性肌萎缩的特异性和非特异性生物标志物

doi:10.4103/NRR.NRR-D-24-00067

摘要/Abstract

摘要：

脊髓性肌萎缩是一种破坏性的运动神经元疾病，其特征是存在严重的致命性肌无力，是2岁以下婴儿死亡的主要遗传病因。当前，生物标志物的研究已成为热点，不断有新的候选生物标志物被发现。此次综述首先总结了脊髓性肌萎缩临床常用的评估方法，同时简要概述了其各自的优缺点；随后深入讨论了脊髓性肌萎缩分子生物标志物的研究进展和临床意义。脊髓性肌萎缩的生物标志物可分为特异性生物标志物和非特异性标志物。这些生物标记物可为脊髓性肌萎缩发病机制、生物标志物对药物修正治疗的反应机制、生物标志物候选者的选择以及未来研究发展的新见解，同时这些生物标志物的成功利用可能为脊髓性肌萎缩患者实施基因靶向治疗提供帮助。

https://orcid.org/0009-0009-5983-6762 (Xiaodong Xing); https://orcid.org/0000-0002-5955-3326 (Yan Liu)

关键词: 生物标志物, 脊髓性肌萎缩, SMA, 基因靶向疗法, 治疗评价, Nusinersen, 存活运动神经元, 神经丝, 疾病进展, 预后

Abstract: Spinal muscular atrophy is a devastating motor neuron disease characterized by severe cases of fatal muscle weakness. It is one of the most common genetic causes of mortality among infants aged less than 2 years. Biomarker research is currently receiving more attention, and new candidate biomarkers are constantly being discovered. This review initially discusses the evaluation methods commonly used in clinical practice while briefly outlining their respective pros and cons. We also describe recent advancements in research and the clinical significance of molecular biomarkers for spinal muscular atrophy, which are classified as either specific or non-specific biomarkers. This review provides new insights into the pathogenesis of spinal muscular atrophy, the mechanism of biomarkers in response to drug-modified therapies, the selection of biomarker candidates, and would promote the development of future research. Furthermore, the successful utilization of biomarkers may facilitate the implementation of gene-targeting treatments for patients with spinal muscular atrophy.

Key words: biomarkers, disease progression, gene-targeting therapy, neurofilaments, Nusinersen, spinal muscular atrophy (SMA), survival motor neuron, therapeutic evaluation, treatment outcomes

. 脊髓性肌萎缩的特异性和非特异性生物标志物[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2025, 20(7): 1849-1863.

Xiaodong Xing, Xinzhu Liu, Xiandeng Li, Mi Li, Xian Wu, Xiaohui Huang, Ajing Xu, Yan Liu, Jian Zhang. Insights into spinal muscular atrophy from molecular biomarkers[J]. Neural Regeneration Research, 2025, 20(7): 1849-1863.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

NRR杂志被国际重要数据库收录

科学引文索引（Science Citation Index Expanded，SCI）

美国国立医学图书馆（PubMed）

美国国立医学图书馆开放获取全文数据库（PubMed Central, PMC）

美国生物学文摘数据库（BIOSIS previews, BP）

美国《化学文摘》（Chemical Abstracts, CA）

Scopus荷兰《医学文摘库/医学文摘》（Excerpta Medica, EM）

波兰《哥伯尼索引》（Index of Copurnicus, IC）

OvidSP平台数据库

中国科学引文数据库（CSCD）

中国科技期刊数据库-统计源期刊（CSTPCD）

编委会

主编Editor-in-Chief

苏国辉院士（Kwok-fai So, Chair Professor and Head, Jessie Ho Professor in Neuroscience, Department of Anatomy, The University of Hong Kong）。

联系方式：Email: szb@nrren.org 电话：+86 138 0499 8773

编委会成员

期刊编委队伍由国际神经再生领域著名学者、中国科学院院士、香港大学苏国辉教授领导的由100多位国际神经再生优秀专家组成。共同致力于创办一本发表神经再生领域专业学术研究经同行严格评审的优秀学术期刊。

在线投稿平台

作者可以通过www.nrronline.org在线投稿。

所有的稿件都将通过该系统提交至NRR杂志电子投稿出版管理系统。

作者有不明确的问题，请访问szb@nrren.org或咨询+86 138 0499 8773。

投稿后，当论文已处于审稿或等待审稿状态时，2个月内请勿将稿件再投至他刊。

初次投稿：

投稿信:

应说明文章未一稿多投，全部作者是否对所投稿件内容知情同意，推荐2-3位小同行审稿人。

作者协议：

投稿时请注意作者协议，如同意后可继续完成投稿，投稿成功后作者已与杂志签定了文章的相关版权。

投稿后的同行评议

期刊投稿平台应用国际最大的投稿平台Editorial Manager，投到本刊的每篇稿件都要经过3-4位小同行审稿人评审，审稿方法为国际学科小同行组成双盲审稿。所有发表在杂志的文章都将经过严格的双盲同行层层评议，审稿中注重科学性、伦理学和文章真实性的严格审查。期刊将在投稿后4周内通知作者评审意见。

根据评审意见，编辑部决定稿件返修，再审，被接受或退稿。稿件被接受后，作者可经投稿平台以通讯作者账号随时查询稿件的出版进程。

材料方法

讨论

特邀稿件

对特邀综述稿件的要求：

（1）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（2）全文不超过6000个单词，包括摘要，不包括参考文献，图和表格，出版后8-10个版面。

（3）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

摘要：非结构式， 250单词。

引言：

主体内容：

总结：

作者贡献：

利益冲突：

参考文献：采用 Journal of Neuroscience格式。

特邀述评类文章：观点、点评、研究亮点、给编辑的信等。

特邀观点栏目文章要求：

（1）观点文章为作者对神经再生领域某一热点问题的评论，有作者鲜明的观点和作者本人

对此科研过程的认识和总结。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

特邀点评与研究亮点栏目文章要求：

（1）点评文章为点评在本刊发表的文章，研究亮点文章为点评国际优秀杂志近期或在线提前发表的前沿性的优秀文章。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

给编辑的信栏目文章要求：

（1）给编辑的信文章为读者对本刊已发表文章的来信反馈。

（2）全文1000- 2000单词，不包括参考文献，文章不需要摘要、图和表格，出版后1个版面。

（3）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

文章快阅

延伸阅读

NRR：新华医院张健团队综述生物标志物在脊髓性肌萎缩发病机制及药物修正治疗中的作用

撰文：幸小东，刘昕竹，刘艳，张健

脊髓性肌萎缩是一种罕见的遗传性神经肌肉病，属常染色体隐性遗传，其主要发病机制是脊髓前角α运动神经元变性，导致肌肉无力、肌肉萎缩和运动障碍，严重的情况下甚至会影响呼吸和吞咽功能，是2岁以下婴儿的头号遗传病“杀手”[1]。脊髓性肌萎缩的表型十分宽泛，由重到轻可分为0-4型，异质性高，不同表型患者的疾病进展和预后及生存状况存在较大差异[1]。随着脊髓性肌萎缩疾病修正治疗药物的上市，脊髓性肌萎缩已经进入精准治疗的时代，但不同表型患者对药物的反应性和治疗效果均存在不同程度的差异，尤其近年来提出了“个体化治疗”，强调针对个体开展个性化治疗和精细化的评估，需要更方便、更精确、更客观的指标来进一步评估治疗效果。因此，迫切需要寻找理想的生物标志物对患者的疾病严重程度、进展及预后和药物治疗反应等方面进行有效的评估和预测，为患者制定完善的个性化治疗方案和多学科管理策略。近年来，脊髓性肌萎缩生物标志物的研究取得重要进展，但需要指出的是，目前还没有对多种不同类型的脊髓性肌萎缩生物标志物进行全面、系统的总结，也没有对其分类和最新研究进展进行全面的综述。因此，有必要对脊髓性肌萎缩生物标志物领域取得的进展和遇到的挑战进行全面概述。

中国新华医院张健团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“Insights into spinal muscular atrophy from molecular biomarkers”的综述。文章首先讨论了临床实践中常用的监测脊髓性肌萎缩疾病进展或评估药物疗效的方法，同时简要概述它们各自的优缺点，随后又深入探讨了在脊髓性肌萎缩自然病程和药物治疗期间多种不同类型的生物标志物的临床意义和研究进展，从而提供对脊髓性肌萎缩发病机制、生物标志物对药物修正治疗的反应机制、生物标志物候选者的选择以及未来研究发展的新见解（图1）。该综述提示，这些生物标志物将为脊髓性肌萎缩提供新的视角，其成功利用可能成为在整个脊髓性肌萎缩患者的整个生命周期内实施药物修正治疗的关键因素。

图1 5q脊髓性肌萎缩症的生物标志物（图源：Xing et al., Neural Regen Res, 2025）

张健等将生物标志物分为2大类：分别是脊髓性肌萎缩特异性生物标志物和非特异性脊髓性肌萎缩生物标志物。大量证据表明，SMN基因的衍生分子（无论是RNA还是蛋白质）似乎并不适合作为脊髓性肌萎缩疗效评估的生物标志物[2]。在非特异性生物标志物中，神经丝蛋白（neurofilaments, Nfs），既往被认为是神经轴索损伤的强有力标志物，在脊髓性肌萎缩婴儿甚部分脊髓性肌萎缩青少年中显示出很大的潜力，有望作为预后、监测、反应和药效动力学标志物，但在成年和老年脊髓性肌萎缩患者中应用有限[2]；在神经退行性和神经再生标志物中，Tau蛋白在I/II型脊髓性肌萎缩患者中作为药效学评估指标显示出良好的应用前景，但也有研究发现经治疗后Tau蛋白并没有显著变化，因此需要多研究进一步明确[3]；在神经炎症相关的标志物中，包括常规脑脊液参数、细胞因子和胶质标志物，如胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、几丁质酶1（CHIT1）、几丁质酶3样蛋白1（CHI3L1，又称YKL-40）、钙结合蛋白B（S100B）等，虽然仍处于探索阶段，但脊髓性肌萎缩疾病发展中神经炎症的概念已经得到确立[4]。在肌肉质量和损伤的生物标志物中，由于血清肌酐和肌酸激酶易于获取，可作为常规实验室检查评估疗效及预测预后，但混杂因素较多，不可单独使用[5, 6]。在组学衍生的标志物中，微小RNA不仅可作为脊髓性肌萎缩疾病进展的监测指标，还可为潜在的治疗靶点，但仍需进一步在患者的临床治疗中明确其评估价值及效能[7]。有研究表明：高通量组学数据可揭示脊髓性肌萎缩潜在生物标志物，有助于鉴定对治疗作出反应的患者、追踪疾病进展，并预测临床结果。除此之外，一些非分子生物标志物，如电生理指标、影像学、功能指标等也应用于脊髓性肌萎缩患者的功能监测和评估，将为脊髓性肌萎缩患者开辟潜在的新型治疗和随访途径。

尽管存在许多局限性，但毫无疑问，运动功能评定量表仍然是监测脊髓性肌萎缩进展和评估药物修正治疗效果最具成本效益和易获取的方法。当前，生物标志物的研究已成为热点，不断有新的候选生物标志物被发现，然而，迄今为止，还没有一个单一的生物标志物能够完成脊髓性肌萎缩领域包括诊断、预测、预后、监测、反应和药代动力学在内的所有功能，因此，生物标志物的组合应用，如 “脊髓性肌萎缩分数”、非靶向组学方法、分子标志物加非分子生物标志物的组合，将是未来的研究方向。此外，鉴于疾病修正治疗在脊髓性肌萎缩患者中的广泛应用和终身维持的现状，可预测药物疗效的生物标志物具有最大的实用价值，因此应优先进行调查；再结合神经炎症失调、骨骼肌标志物和多组学特征，可推测脊髓性肌萎缩可能涉及未知的致病机制或疾病修饰因子，这可能导致患者对治疗的反应存在异质性，并值得进一步探索。

原文链接：https://doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-00067

参考文献

[1] Mercuri E, Sumner CJ, Muntoni F, et al. Spinal muscular atrophy. Nat Rev Dis Primers. 2022;8(1):52.

[2] Lapp HS, Freigang M, Hagenacker T, et al. Biomarkers in 5q-associated spinal muscular atrophy-a narrative review. J Neurol. 2023;270(9):4157-4178.

[3] Šimić G, Vukić V, Babić M, et al. Total tau in cerebrospinal fluid detects treatment responders among spinal muscular atrophy types 1-3 patients treated with nusinersen. CNS Neurosci Ther. 2024;30(3):e14051.

[4] Wood H. Neuroinflammation in spinal muscular atrophy. Nat Rev Neurol. 2023;19(4):197.

[5] Freigang M, Wurster CD, Hagenacker T, et al. Serum creatine kinase and creatinine in adult spinal muscular atrophy under nusinersen treatment. Ann Clin Transl Neurol. 2021;8(5):1049-1063.

[6] Alves CRR, Zhang R, Johnstone AJ, et al. Serum creatinine is a biomarker of progressive denervation in spinal muscular atrophy. Neurology. 2020;94(9):e921-e931.

[7] Chen TH, Chang SH, Wu YF, et al. MiR34 contributes to spinal muscular atrophy and AAV9-mediated delivery of MiR34a ameliorates the motor deficits in SMA mice. Mol Ther Nucleic Acids. 2023;32:144-160.