靶向 Epac2 和含 GluA2/3 的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体：阿尔茨海默病的新型治疗策略

doi:10.4103/NRR.NRR-D-24-00751

摘要/Abstract

摘要： https://orcid.org/0000-0003-3075-0630 (Martina Schmidt)

Abstract: Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disease that manifests progressive decline in memory and cognition. In the early stage of AD, memory retrieval is impaired preceding memory acquisition and consolidation (Roy et al., 2016). Prior to the onset of symptoms, pathological amyloid-β (Aβ) plagues and tau protein tangles accumulate in extracellular and intracellular spaces, respectively, leading to neurodegeneration. Among these hallmark pathologies, Aβ is proposed to be the primary etiology by triggering a cascade of pathogenic events, including neuroinflammation, oxidative stress, tau hyperphosphorylation, synaptic/ neuronal dysfunction, and neuronal death (Zhang et al., 2023b). In the early stage of AD, the Aβ accumulation appears in the medial temporal lobe of the brain, such as the hippocampus and entorhinal cortex, which are crucial structures for memory and cognitive functions. Consequently, anti-amyloid therapy is a primary strategy against AD. A recent phase 3 trial reported that lecanemab, a newly developed monoclonal antibody against Aβ protofibrils, greatly decreased the makers of Aβ, tau, neuroinflammation, and neurodegeneration in cerebrospinal fluid, and moderately improved cognitive decline in patients with mild AD after 18-month treatment (van Dyck et al., 2023). The success of lecanemab supports the Aβ hypothesis and suggests Aβ pathology as a target for AD treatment.

. 靶向 Epac2 和含 GluA2/3 的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体：阿尔茨海默病的新型治疗策略[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2025, 20(11): 3223-3224.

Tong Zhang, Martina Schmidt. Targeting Epac2 and GluA3- containing AMPARs: a novel therapeutic strategy for Alzheimer’s disease[J]. Neural Regeneration Research, 2025, 20(11): 3223-3224.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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OvidSP平台数据库

中国科学引文数据库（CSCD）

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编委会

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讨论

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文题：不超过 90个字母，20个单词。

摘要：非结构式， 250单词。

引言：

主体内容：

总结：

作者贡献：

利益冲突：

参考文献：采用 Journal of Neuroscience格式。

特邀述评类文章：观点、点评、研究亮点、给编辑的信等。

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对此科研过程的认识和总结。

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（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

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（1）点评文章为点评在本刊发表的文章，研究亮点文章为点评国际优秀杂志近期或在线提前发表的前沿性的优秀文章。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

给编辑的信栏目文章要求：

（1）给编辑的信文章为读者对本刊已发表文章的来信反馈。

（2）全文1000- 2000单词，不包括参考文献，文章不需要摘要、图和表格，出版后1个版面。

（3）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

文章快阅

延伸阅读

NRR：荷兰格罗宁根大学Martina Schmidt团队发现突触AMPAR激活可能是抵消阿尔茨海默病突触后AMPAR丢失和记忆障碍的治疗策略

正如淀粉样蛋白β假说所表明的那样，淀粉样蛋白β寡聚体在其他致病事件之前对突触传递产生微妙的影响。因此，除了抗淀粉样蛋白治疗外，靶向突触后表面的谷氨酸能受体，特别是α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）和N-甲基-D-天冬氨酸受体，是预防阿尔茨海默病早期突触功能障碍和缓解记忆缺陷的一种有前景的策略。在诱导长期增强期间，N-甲基-D-天冬氨酸受体的激活会导致短暂但强烈的Ca2+流入突触后神经元。Ca2+升高会触发几种细胞内信号通路，如钙/钙调素依赖性蛋白激酶II、蛋白激酶A和蛋白激酶C。随后，它会磷酸化AMPAR，最终导致突触后AMPAR的插入和/或激活。值得注意的是，这些突触后AMPAR在加强突触传递和可塑性方面起着关键作用。然而，在阿尔茨海默病中，淀粉样蛋白β寡聚体通过NMADR或其他可渗透Ca2+的受体诱导适度的Ca2+内流，随后导致突触后AMPAR的内吞作用。这种病理过程类似于长期抑郁症，从而损害了记忆。

来自荷兰格罗宁根大学Martina Schmidt团队认为，阿尔茨海默病中，含有GluA3的AMPAR和Epac2的表达和/或功能降低，从而损害突触可塑性和记忆。因此，提出Epac2的药理学激活可能会抵消这种突触和记忆损伤。此外，Epac2靶向大脑的另一个优点是对其他组织的副作用最小。直到最近，出现了一种基于Epac2 cAMP结合口袋结构的新型Epac2激活剂S220。与先前研究中的Epac激活剂8-pCPT相比，S220的疗效是其10倍，效力是其35倍，特异性更高，对Epac1或蛋白激酶A几乎没有影响。此外，S220的膜前导类似物S223-AM具有穿过血脑屏障的潜力，是另一种有前景的Epac2激活剂候选者。大约20%的老年人在阿尔茨海默病的临床前阶段表现出疾病。因此，使用这些特定的Epac2激活剂进行治疗可能会缓解与临床前阿尔茨海默病相关的早期记忆功能缺陷。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2025年 11月 11 期发表。

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