Kif5α在肌萎缩侧索硬化神经元突起中的表达和分布失调

doi:10.4103/1673-5374.343883

摘要/Abstract

摘要：

由于肌萎缩侧索硬化患者和动物模型的轴突运输受到影响，这些突起对于理解运输蛋白在肌萎缩性脊髓侧索硬化的病理机制中的作用至关重要。Kinesin-family-member 5 (Kif5)是重链驱动蛋白家族的一个神经元特异性异构体，其可在人类和动物模型出现神经系统疾病时被检测到，包括肌萎缩侧索硬化。实验通过对肌萎缩侧索硬化模型wobbler小鼠颈段脊髓Kif5α mRNA的测序、定量PCR和Western blot，结合脊髓腹角离体培养物的免疫荧光染色，检测了Kif5的表达。同时通过共聚焦成像技术观察了Kif5和线粒体沿运动神经元分支的分布。结果显示在wobbler小鼠中的Kif5表达明显失调，导致Kif5α沿运动神经元分支的分布改变，线粒体分布异常。实验结果表明，Kif5的失调及其在肌萎缩侧索硬化模型中运动神经元分支的异常转运可能是细胞水平上的肌萎缩侧索硬化发病机制。

https://orcid.org/0000-0001-9717-4485 (Veronika Matschke)

Abstract: Impaired axonal transport has been observed in patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and in animal models, suggesting that transport proteins likely play a critical role in the pathological mechanism of ALS. Dysregulation of Kinesin-family-member 5α (Kif5α), a neuron-specific isoform of heavy chain kinesin family, has been described in several neurological disorders, in humans and animal models, including ALS. In this study, we determined Kif5α expression by gene sequencing, quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction, and western blot assay in the cervical spinal cord of wobbler mice and immunofluorescence staining in dissociated cultures of the ventral horn. Further, we observed the distribution of Kif5α and mitochondria along motor neuronal branches by confocal imaging. Our results showed that Kif5α expression was greatly dysregulated in wobbler mice, which resulted in altered distribution of Kif5α along motor neuronal branches with an abnormal mitochondrial distribution. Thus, our results indicate that dysregulation of Kif5 and therefore abnormal transport in motor neuronal branches in this ALS model could be causative for several pathological findings at the cellular level, like misallocation of cytoskeletal proteins or organelles like mitochondria.

Key words: amyotrophic lateral sclerosis, cell culture, kinesin, mitochondria, neurodegeneration, spinal cord, transport

. Kif5α在肌萎缩侧索硬化神经元突起中的表达和分布失调[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2023, 18(1): 150-154.

Kilian Kürten, Anne-Christin Gude, Aimo Samuel Christian Epplen, Jan Stein, Carsten Theiss, Veronika Matschke. Dysregulated expression and distribution of Kif5α in neurites of wobbler motor neurons[J]. Neural Regeneration Research, 2023, 18(1): 150-154.

参考文献

引言

出版重点

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延伸阅读

NRR：德国波鸿鲁尔大学医学系解剖学研究所细胞学系Veronika Matschke等认为——肌萎缩侧索硬化发病机制中Kif5α的表达失调

肌萎缩侧索硬化是一种致命的神经退行性疾病，选择性地影响大脑和脊髓的上下运动神经元。在所有确诊的肌萎缩性脊髓侧索硬化病例中，约有5%-10%属于家族型，其基础是多个基因的肌萎缩性脊髓侧索硬化典型突变，其中包括Kinesin家族成员5A（KIF5A）基因的功能缺失突变，导致Kif5a C末端序列中断，有可能影响特定cargo蛋白的结合。

Kif5a是一种神经元特异性的重链驱动蛋白的异构体。该分子进行蛋白质和细胞器的前向运输，包括大量的囊泡和线粒体从核周到周边的运输。对不同模型系统的各种研究表明，Kif5a对轴突长距离运输具有高度重要性，因为对该蛋白表达的突变或操作会导致运输动力学的改变，线粒体的分布不均，随后导致神经元的退化。有趣的是，轴突运输受损被证明与线粒体功能障碍有关。最近在肌萎缩性脊髓侧索硬化患者中检测到该蛋白C端的Kif5a功能缺失突变，从而表明细胞骨架动力学改变的机制与肌萎缩性脊髓侧索硬化疾病之间存在联系。特别是，线粒体运输速度和轴突生长因Kif5a的丧失而下降，对运动神经元的影响更严重。

德国波鸿鲁尔大学医学系解剖学研究所细胞学系Veronika Matschke等在发表于《中国神经再生研究（英文版）》杂志2023年1期的研究中，实验通过对肌萎缩侧索硬化模型wobbler小鼠脊髓中的Kif5表达明显失调，导致Kif5α沿运动神经元分支的分布改变，线粒体分布异常。实验结果表明，该结果表明，Kif5的失调以及wobbler小鼠模型中运动神经元分支的异常运输可能是肌萎缩侧索硬化细胞水平上许多病理结果的原因，例如细胞骨架蛋白或细胞器（如线粒体）的错误分配或异常分布。