法舒地尔对慢性脑缺血的神经保护

doi:10.4103/1673-5374.165512

摘要/Abstract

摘要：

Rho/Rho激酶信号通路在脑缺血再灌注损伤发病中有重要作用。以往相关研究主要集中于该信号通路对急性脑缺血的影响，但对慢性脑缺血的影响的报道则几乎未见。实验应用双侧颈总动脉阻塞的方法建立慢性脑缺血大鼠模型后，灌胃Rho激酶抑制剂法舒地尔干预9周。Morris水迷宫试验结果表明，脑缺血大鼠认知功能随时间推移逐渐变差。免疫组化、RT-PCR和免疫印迹结果表明，大鼠大脑皮质Rho激酶、Rho激酶底物肌球蛋白结合亚基及其相关蛋白α平滑肌肌动蛋白表达在慢性脑缺血后明显增加。TUNEL染色表明，慢性脑缺血大鼠大脑皮质细胞凋亡数量和凋亡调节基因Caspase-3表达明显增加。法舒地尔明显减轻慢性脑缺血大鼠认知功能障碍，降低Rho激酶、Rho激酶底物肌球蛋白结合亚基及其相关蛋白α平滑肌肌动蛋白表达，还可以降低脑缺血大鼠大脑皮质Caspase-3表达，减少细胞凋亡。说明法舒地尔可以通过抑制Rho/Rho激酶信号通路、减少脑细胞凋亡，减轻慢性脑缺血导致的认知功能缺损，起到神经保护作用。

关键词: 神经再生, 慢性脑缺血, 法舒地尔, Rho激酶, α平滑肌肌动蛋白, 肌球蛋白结合亚基, 认知障碍, Caspase-3, 凋亡

Abstract:

The Rho/Rho-kinase signaling pathway plays an important role in cerebral ischemia/reperfusion injury. However, very few studies have examined in detail the changes in the Rho/Rho-kinase signaling pathway in chronic cerebral ischemia. In this study, rat models of chronic cerebral ischemia were established by permanent bilateral common carotid artery occlusion and intragastrically administered 9 mg/kg fasudil, a powerful ROCK inhibitor, for 9 weeks. Morris water maze results showed that cognitive impairment progressively worsened as the cerebral ischemia proceeded. Immunohistochemistry, semi-quantitative RT-PCR and western blot analysis showed that the expression levels of Rho-kinase, its substrate myosin-binding subunit, and its related protein alpha smooth muscle actin, significantly increased after chronic cerebral ischemia. TUNEL staining showed that chronic cerebral ischemia could lead to an increase in neuronal apoptosis, as well as the expression level of caspase-3 in the frontal cortex of rats subjected to chronic cerebral ischemia. Fasudil treatment alleviated the cognitive impairment in rats with chronic cerebral ischemia, and decreased the expression level of Rho-kinase, myosin-binding subunit and alpha smooth muscle actin. Furthermore, fasudil could regulate cerebral injury by reducing cell apoptosis and decreasing caspase-3 expression in the frontal cortex. These findings demonstrate that fasudil can protect against cognitive impairment induced by chronic cerebral ischemia via the Rho/Rho-kinase signaling pathway and anti-apoptosis mechanism.

Key words: nerve regeneration, chronic cerebral ischemia, fasudil, Rho-kinase, alpha smooth muscle actin, myosin-binding subunit, cognitive impairment, caspase-3, apoptosis, neural regeneration

. 法舒地尔对慢性脑缺血的神经保护[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2015, 10(9): 1441-1449.

Ya-yun Yan, Xiao-ming Wang, Yan Jiang, Han Chen, Jin-ting He, Jing Mang, Yan-kun Shao*, Zhong-xin Xu*. The role of Rho/Rho-kinase pathway and the neuroprotective effects of fasudil in chronic cerebral ischemia[J]. Neural Regeneration Research, 2015, 10(9): 1441-1449.

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延伸阅读

中国吉林大学中日联谊医院神经内科的闫亚韵等最新一项研究发现，法舒地尔可以通过抑制Rho/Rho激酶信号通路、减少脑细胞凋亡，减轻慢性脑缺血导致的认知功能缺损，起到神经保护作用。
Rho/Rho激酶信号通路通过4个关键的信号分子：Rho蛋白、Rho激酶、肌球蛋白磷酸酶和α平滑肌肌动蛋白，发挥作用。Rho可以通过下游ROCK效应因子调节细胞肌动蛋白重组，从而参与细胞迁移、凋亡、基因转录、神经再生。ROCK是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，包括2种细胞亚型ROCK1和ROCK2。ROCK参与神经细Rho蛋白和ROCK表达在急性脑损伤动物模型中明显增加，但在慢性脑缺血大鼠中的作用又如何尚无定论。法舒地尔是典型的ROCK抑制剂。研究已证实，法舒地尔对脑缺血有神经保护作用，但其是否能减轻慢性脑缺血后认知功能障碍，及Rho/Rho激酶信号通路在这一过程中的作用尚不明确。闫亚韵等在研究中应用双侧颈总动脉阻塞的方法建立慢性脑缺血大鼠模型后，连续给予其剂量为9mg/kg的Rho激酶抑制剂--法舒地尔灌胃干预9周。发现脑缺血大鼠认知功能随时间推移逐渐变差，大脑皮质Rho激酶、Rho激酶底物肌球蛋白结合亚基及其相关蛋白α平滑肌肌动蛋白表达在慢性脑缺血后明显增加，大脑皮质细胞凋亡数量和凋亡调节基因Caspase-3表达明显增加。法舒地尔可明显逆转这些改变。从而证实了法舒地尔对慢性脑缺血的神经保护作用，以及Rho/Rho激酶信号通路在这一过程中的作用。研究成果为法舒地尔在慢性脑缺血致血管性痴呆等的临床应用提供了可靠的实验数据。文章发表于《中国神经再生研究（英文版）》杂志2015年第9期。Article: "The role of Rho/Rho-kinase pathway and the neuroprotective effects of fasudil in chronic cerebral ischemia" by Ya-yun Yan, Xiao-ming Wang, Yan Jiang, Han Chen, Jin-ting He, Jing Mang, Yan-kun Shao, Zhong-xin Xu (Department of Neurology, China-Japan Union Hospital, Jilin University, Changchun, Jilin Province, China).Yan YY, Wang XM, Jiang Y, Chen H, He JT, Mang J, Shao YK, Xu ZX (2015) The role of Rho/Rho-kinase pathway and the neuroprotective effects of fasudil in chronic cerebral ischemia. Neural Regen Res 10(9):1441-1449.
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