离子通道抑制剂联合应用对急性视神经横断继发性退变的延迟干预效应

doi:10.4103/1673-5374.200814

摘要/Abstract

摘要：

研究显示，中枢神经系统损伤后即刻给予多种离子通道抑制剂联合干预有助于抑制继发性神经退变，但在临床实践应用中，离子通道抑制剂的应用可能会发生延迟，因而有必要确定离子通道抑制剂的联合应用可延迟至损伤后多长时间，治疗效果仍可维持在较理想水平。实验在部分横断视神经后即刻，6，24h和7d，通过植入微灌注泵将抑制钙离子流入的P2X7 受体拮抗剂oxATP和AMPA受体拮抗剂YM872泵入视损伤部位，同时将钙离子拮抗剂洛美利嗪喂饲给大鼠。结果发现，损伤后6h给药，大鼠视力有所恢复。损伤后24h或7d给药，损伤部位磷酸化Tau免疫反应降低。损伤后6，24h或7d给药，视神经朗飞氏节和节旁结构的恢复和氧化应激反应减轻。大鼠药物灌注系统体内植入部位发生血清肿的只数与延迟治疗的时间呈正相关，但血清肿并不影响前述离子拮抗剂的干预效果。研究结果提示，在血清肿存在的情况下，多种离子拮抗剂联合延迟治疗对视神经损伤后的继发性神经退变有神经保护效应。

ORCID:0000-0002-4823-8179(Melinda Fitzgerald)

关键词: 神经再生, 视神经损伤, 神经创伤, 视神经损伤, 继发性退变, 血清肿, 离子通道抑制剂, 朗飞氏节, Tau磷酸化, 脂质过氧化, 氧化应激

Abstract:

Studies have shown that a combined application of several ion channel inhibitors immediately after central nervous system injury can inhibit secondary degeneration. However, for clinical use, it is necessary to determine how long after injury the combined treatment of several ion channel inhibitors can be delayed and efficacy maintained. In this study, we delivered Ca2+ entry-inhibiting P2X7 receptor antagonist oxidized-ATP and AMPA receptor antagonist YM872 to the optic nerve injury site via an iPRECIO@ pump immediately, 6 hours, 24 hours and 7 days after partial optic nerve transection surgery. In addition, all of the ion channel inhibitor treated rats were administered with calcium channel antagonist lomerizine hydrochloride. It is important to note that as a result of implantation of the particular pumps required for programmable delivery of therapeutics directly to the injury site, seromas occurred in a significant proportion of animals, indicating infection around the pumps in these animals. Improvements in visual function were observed only when treatment was delayed by 6 hours; phosphorylated Tau was reduced when treatment was delayed by 24 hours or 7 days. Improvements in structure of node/paranode of Ranvier and reductions in oxidative stress indicators were also only observed when treatment was delayed for 6 hours, 24 hours, or 7 days. Benefits of ion channel inhibitors were only observed with time-delayed treatment, suggesting that delayed therapy of Ca2+ ion channel inhibitors produces better neuroprotective effects on secondary degeneration, at least in the presence of seromas.

Key words: nerve regeneration, optic nerve injury, neurotrauma, secondary degeneration, seromas, calcium channel inhibitor, node of Ranvier, Tau phosphorylation, lipid peroxidation, oxidative stress, neural regeneration

. 离子通道抑制剂联合应用对急性视神经横断继发性退变的延迟干预效应[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2017, 12(2): 307-316.

Nathanael J. Yates, Marcus K. Giacci, Ryan L. O’Hare Doig, Wissam Chiha, Bethany E. Ashworth, Jade Kenna, Carole A. Bartlett, Melinda Fitzgerald. Delayed treatment of secondary degeneration following acute optic nerve transection using a combination of ion channel inhibitors"[J]. Neural Regeneration Research, 2017, 12(2): 307-316.

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延伸阅读

澳大利亚西澳大利亚大学的Nathanael J. Yates的最新研究发现，多种离子拮抗剂联合延迟治疗对视神经损伤后的继发性神经退变有神经保护效应，且该效应不受离子拮抗剂给药系统植入并发症血清肿的影响。

中枢神经系统损伤后的继发性神经退变化使神经细胞进一步丢失，神经功能更加恶化。神经兴奋性毒性和细胞内钙离子浓度的上升使线粒体功能障碍，并诱发氧化应激反应。钙离子（Ca2+）流入神经元和胶质细胞的途径包括电压门控性Ca2+通道、谷氨酸激活的NMDA受体通道、AMPA受体通道和ATP激活的嘌呤P2X₇受体。抑制上述受体可以减少Ca2+内流、小胶质细胞激活、神经元死亡、氧化应激和朗飞氏节和节旁结构的破坏。在视神经部分横断继发性神经退变的模型中，联合应用多个离子通道抑制剂可从多个途径抑制Ca2+内流，且对慢性损伤的减轻效果优于单个离子通道抑制剂。但对于损伤后延迟治疗的时间窗仍不明确，这也成为基础实验结果进行临床转化要面临的难题。

感染是神经创伤和其后手术治疗的常见并发症，但感染对中枢神经系统损伤后继发性退变的影响，以及药物对感染治疗的有效性尚不得而知。Yates等的研究旨在确定离子通道抑制剂对视神经部分横断继发退变延迟治疗时间窗，以及药物递送系统植入部位出现的血清肿对治疗效果的影响。

Yates等在实验中，于部分横断视神经后即刻，6，24h和7d，通过植入微灌注泵将抑制钙离子流入的P2X7 受体拮抗剂oxATP和AMPA受体拮抗剂YM872泵入视损伤部位，同时将钙离子拮抗剂洛美利嗪喂饲给大鼠。结果发现，损伤后6h给药，大鼠视力有所恢复。损伤后24h或7d给药，损伤部位磷酸化Tau免疫反应降低。损伤后6，24h或7d给药，视神经朗飞氏节和节旁结构的恢复和氧化应激反应减轻。大鼠药物灌注系统体内植入部位发生血清肿的只数与延迟治疗的时间呈正相关，但血清肿并不影响前述离子拮抗剂的干预效果。研究结果提示，在血清肿存在的情况下，多种离子拮抗剂联合延迟治疗对视神经损伤后的继发性神经退变有神经保护效应。

上述研究结果发表于《中国神经再生研究（英文版）》杂志2017年第2期。

Article: "Delayed treatment of secondary degeneration following acute optic nerve transection using a combination of ion channel inhibitors" by Nathanael J. Yates1, Marcus K. Giacci1, Ryan L. O’Hare Doig1, 2, Wissam Chiha1, 2, Bethany E. Ashworth1, Jade Kenna1, Carole A. Bartlett1, Melinda Fitzgerald1 (1 Department of Experimental and Regenerative Neurosciences, School of Animal Biology, The University of Western Australia, Crawley, Western Australia, Australia; 2 Department of Experimental and Regenerative Neurosciences, School of Anatomy, Physiology and Human Biology, The University of Western Australia, Crawley, Western Australia, Australia)

Yates NJ, Giacci MK, O’Hare Doig RL, Chiha W, Ashworth BE, Kenna J, Bartlett CA, Fitzgerald M (2017) Delayed treatment of secondary degeneration following acute optic nerve transection using a combination of ion channel inhibitors. Neural Regen Res 12(2):307-316.

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