NRR:中国吉林大学张开治团队总结鼻腔炎症对中枢神经系统的影响机制及跨系统治疗策略
杨国辉
传统观点认为鼻腔主要承担空气过滤与嗅觉感知功能,但近年来大量研究揭示鼻腔与中枢神经系统(central nervous system, CNS)之间存在直接联系,即“鼻-脑轴(nose-to-brain axis, NBA)”。鼻-脑轴不仅在嗅觉信号传递中发挥作用,还在神经免疫调控、疾病传播及药物递送中具有重要意义。鼻-脑轴主要依赖三条通路发挥功能:(1)嗅觉神经通路;(2)三叉神经通路及(3)体液途径:即脑淋巴系统与鼻腔淋巴系统及脑脊液循环的交流,实现外周与中枢体液的直接交换。这三条通路共同形成双向网络,使气味分子、炎症介质、病原体及药物可绕过血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)直接到达脑内[1-3]。故鼻脑轴是一把双刃剑,一方面,鼻腔炎症可在鼻-脑轴介导下诱发神经免疫,影响神经再生,促进情绪障碍(mood disorders)、偏头痛(migraine)、帕金森病(Parkinson’s disease, PD)及阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)等疾病发生发展。另一方面,也可经鼻腔递送给药治疗中枢神经系统疾病。其能使药物绕过血脑屏障,直接、快速地进入中枢神经系统,从而提高药物生物利用度、降低全身副作用。但现有研究中
关于鼻-脑轴的精准可视化研究尚处于初级阶段,导致各通路间互相作用的机制及时空特异性不清晰。同时经鼻腔递送给药治疗中枢神经系统疾病的临床研究不足,大部分局限于动物试验阶段,对长期鼻腔递送给药的生物利用度,药效动力学,安全性研究不足,临床转化困难。基于此,本研究系统梳理了鼻腔外周炎症导致中枢神经系统疾病发生发展的解剖基础,免疫机制及经鼻跨系统脑靶向治疗的策略。分析现有研究的局限性,提出未来的研究方向,旨在更好的理解鼻腔外周疾病影响中枢神经系统的机制,同时促进鼻脑轴介导的脑靶向治疗朝着更高效、低毒性、个体化、更精准的方向发展。
近期,吉林大学张开治团队在《中国神经再生研究(英文)》(Neural
Regeneration Research)上发表的综述论文系统梳理了鼻腔外周炎症导致中枢神经系统疾病发生发展的解剖基础,免疫机制及经鼻跨系统脑靶向治疗中枢神经系统疾病的策略。同时深入分析现有研究的局限性,提出未来研究应着力构建多学科交叉的技术平台,整合高分辨率动态成像、计算模拟与类器官模型,以实现对鼻-脑轴通路的精准可视化与定量化分析,为药物的传递效率及生物利用度的标准化奠定理论基础。在此基础上,应进一步揭示鼻-脑轴在生理与病理状态下的动态调控网络及各通路的协同作用,为跨系统疾病的机制研究提供新思路。还提出应积极推动转化研究,设计更贴近人类生理与病理状态的动物模型,并开展长期纵向研究,系统评价不同递送策略的效率与安全性,并探索个体化给药方案,开发更高效、低毒、精准的跨系统靶向治疗策略。杨国辉和朱冬冬为论文共同第一作者,张开治为论文通讯作者。
该综述全面地总结了近年来关于“鼻–脑轴(nose–brain axis, NBA)”在解剖基础、可视化监测技术、神经-免疫机制以及跨系统致病与治疗中的研究进展,强调鼻腔不再仅是呼吸与嗅觉的外周器官,而是连接外界环境与中枢神经系统的重要“窗口”和“桥梁”。文章首先从整体理论框架出发,指出鼻-脑轴主要依赖嗅觉神经通路、三叉神经通路及体液(脑脊液-淋巴)通路三条并行且相互协作的路径,实现鼻腔与大脑之间的双向信息与物质交流,使气味分子、炎症介质、病原体及药物能够绕过血脑屏障直接进入中枢神经系统。在解剖学与功能层面,嗅觉神经通路以其直接暴露于外界环境的独特性,构成了外周刺激进入中枢的最短路径;三叉神经通路则因其在鼻腔黏膜中广泛分布、传导速度快,在疼痛、炎症信号及药物快速递送中发挥关键作用;而以脑淋巴系统为核心的体液途径则代表了相对缓慢但覆盖全脑范围的“慢通路”,在脑内代谢废物清除及物质交换中具有潜在重要意义。同时,随着MRI、DTI、MEMRI、PET/CT、多模态荧光成像及高分辨率动态对比增强成像等技术的发展,研究者已能够从分子、细胞到全脑水平对鼻-脑轴进行动态、非侵入性可视化监测,为阐明不同通路在生理与病理状态下的功能特征提供了关键技术支撑。基于上述结构基础及可视化技术的发展,该文重点梳理了鼻腔炎症通过鼻-脑轴影响中枢神经系统的神经-免疫机制:在过敏性鼻炎或感染等外周炎症刺激下,鼻黏膜局部免疫细胞被激活,释放大量炎症细胞因子、神经肽和神经递质,这些信号可沿嗅神经、三叉神经或体液通路进入中枢,诱导小胶质细胞和星形胶质细胞活化,触发NLRP3炎症小体、TLR4-NF-κB等信号通路,导致神经炎症、突触可塑性异常及神经再生障碍[4-6]。同时,神经-免疫交互网络的紊乱还会伴随5-HT、GABA、多巴胺、去甲肾上腺素等神经递质系统失衡,并通过神经肽介导的免疫调节进一步放大病理效应,从而在情绪调控、疼痛加工及神经退行性变中产生深远影响。近年来的相关研究中表明鼻腔炎症还会导致中枢神经再生受影响,进而诱发突出重塑,导致神经退行性疾病的发生发展。在此基础上,该研究进一步系统总结了鼻-脑轴在多种中枢神经系统疾病中的致病关联及治疗潜力:在情绪障碍中,鼻腔炎症可通过促进杏仁核和海马等关键脑区的神经-免疫重塑促进焦虑和抑郁的发生,而经鼻递送催产素、神经源性营养因子、外泌体、基因编辑工具等已在动物研究中显示出改善行为和促进神经发生的潜力[7-11];在偏头痛中,三叉神经通路的激活及组胺、降钙素基因相关肽(Calcitonin
Gene-Related Peptide,CGRP)等介质释放构成关键病理基础,经鼻递送曲普坦类、CGRP受体拮抗剂或局部麻醉药可实现快速起效并提高生物利用度[12-16];在帕金森病中,嗅球被认为是α-突触核蛋白病理扩散的早期节点,鼻腔炎症可能通过加剧神经炎症促进疾病进展,而经鼻递送左旋多巴、司来吉兰、胰岛素、siRNA、干细胞及线粒体等策略为改善症状乃至干预病程提供了新思路;在阿尔茨海默病中,流行病学与遗传学证据提示过敏性疾病与痴呆风险增加相关,经鼻递送抗氧化剂、抗tau抗体、免疫调节剂和胰岛素等在抑制神经炎症、改善突触功能和认知方面展现出潜在优势[17-18]。尽管鼻-脑轴介导的鼻腔给药在绕过血脑屏障、提高脑内生物利用度和缩短起效时间方面具有显著优势,该研究亦客观指出其临床转化面临的多重挑战,包括动物与人类鼻腔解剖差异、个体间鼻腔结构和黏液纤毛清除功能差异、药物在鼻腔内分布和滞留时间的不确定性、长期反复给药的局部与中枢安全性问题,以及纳米载体潜在的神经毒性风险。文章最后强调,未来研究应在多学科交叉框架下,结合高分辨率动态成像、计算模拟、类器官和更贴近人类病理状态的动物模型,对鼻–脑轴进行精准可视化和定量化研究;同时开展长期纵向和临床研究,系统评估不同递送策略的疗效与安全性,发展个体化给药装置和标准化药代动力学体系,从而推动鼻–脑轴相关基础研究向安全、可控且可转化的临床应用迈进,为理解外周炎症-中枢疾病的跨系统机制及开发新型脑靶向治疗策略奠定坚实基础。
该综述系统梳理了鼻腔外周炎症导致中枢神经系统疾病发生发展的解剖基础,免疫机制及治疗策略。结合最新研究进展,证明鼻-脑轴是一个由多通路构成的、双向沟通的系统,其结构基础与功能路径已得到多种可视化技术的证明。这一结论强调鼻腔不仅是单纯的感觉器官,也是外周与中枢神经系统直接相连的窗口,这为理解“外周炎症影响中枢神经系统的病理生理机制及开发“跨系统”靶向治疗策略提供了理论支撑。其次,该综述对鼻腔炎症在鼻脑轴的介导下诱发中枢神经炎症的机制进行了总结概括,包括在鼻脑轴介导下直接刺激小胶质细胞及星形胶质细胞激活相关炎症通路直接影响神经系统,或通过影响中枢的神经再生间接影响中枢神经系统。这为预防和干预情绪障碍、偏头痛、帕金森病和阿尔茨海默病等提供了新的病因学视角和潜在的早期干预靶点。最后,梳理了以鼻-脑轴介导的鼻腔给药进行脑靶向治疗的新策略,并提出了其临床转化面临的挑战及对长期安全性的探讨。旨在促进鼻腔药物递送治疗中枢疾病向更严谨、更安全、可转化方向的发展。针对面临的诸多挑战,未来研究可着力构建多学科交叉的技术平台,整合高分辨率动态成像、计算模拟与类器官模型,以实现对鼻-脑轴通路的精准可视化与定量化分析,为药物的传递效率及生物利用度的标准化奠定理论基础。在此基础上,进一步揭示鼻-脑轴在生理与病理状态下的动态调控网络及各通路的协同作用,为跨系统疾病的机制研究提供新思路。同时,应积极推动转化研究,设计更贴近人类生理与病理状态的动物模型,并开展长期纵向研究,系统评价不同递送策略的效率与安全性,并探索个体化给药方案,开发更高效、低毒、精准的跨系统靶向治疗策略。
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