退行性运动神经元疾病药物研发的新进展与新挑战

doi:10.4103/NRR.NRR-D-24-01266

摘要/Abstract

摘要：

运动神经元病是一种散发性或遗传性致命神经退行性疾病。它选择性地影响大脑和脊髓的上运动神经元和/或下运动神经元，根据受损部位的不同，起病缓慢，病程呈亚急性。主要类型包括肌萎缩侧索硬化、进行性肌萎缩、原发性侧索硬化和进行性球麻痹，其病理过程基本相同，主要区别在于病变部位不同。肌萎缩侧索硬化是这类疾病的代表，而其他类型则是其变种。因此，文章重点关注肌萎缩侧索硬化药物研究的进展和挑战，并简要讨论其他几种重要的退行性运动神经元病。虽然确切的发病机制仍然难以捉摸，但最近的研究进展已经揭示了各种理论，包括基因突变、兴奋性氨基酸毒性、自身免疫学和神经营养因子。值得注意的是，美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了4类延缓肌萎缩侧索硬化病程进展的药物：利鲁唑、依达拉奉、AMX0035 和托福森。最近，Tofersen 成为第4种获得 FDA 批准用于治疗肌萎缩侧索硬化的药物。然而，由于 III 期试验未能取得良好结果，AMX0035 已自愿从美国和加拿大市场撤出。文章根据来自 clinicaltrials.gov 的数据，全面总结了主要在 2023 年 1 月 1 日至 2024 年 6 月 30 日期间完成的药物试验。在这些试验中，有 5 项试验目前处于 I 期试验阶段，17 项处于 II 期试验阶段，11 项正在进行 III 期评估。值得注意的是，有24项临床试验正在研究潜在的疾病改变疗法（DMT）药物，占所纳入药物的大多数。一些临床前研究中前景看好的药物（如 ATH-1105）也在分析之列，另外，前沿基因疗法和免疫疗法的总结也证明了它们对运动神经元病的治疗潜力。文章旨在概述与退行性运动神经元病药物相关的研究趋势和治疗前景，以期为临床治疗提供最新参考。

https://orcid.org/0000-0002-5603-4192 (Yongping Chen); https://orcid.org/0000-0003-4060-5736 (Yi Wang)

关键词: 肌萎缩侧索硬化, 临床试验, 变性运动神经元疾病, 疾病修饰疗法, 药物开发, 运动神经元疾病

Abstract: Motor neuron diseases are sporadic or inherited fatal neurodegenerative conditions. They selectively affect the upper and/or lower motor neurons in the brain and spinal cord and feature a slow onset and a subacute course contingent upon the site of damage. The main types include amyotrophic lateral sclerosis, progressive muscular atrophy, primary lateral sclerosis, and progressive bulbar palsy, the pathological processes of which are largely identical, with the main disparity lying in the location of the lesions. Amyotrophic lateral sclerosis is the representative condition in this group of diseases, while other types are its variants. Hence, this article mainly focuses on the advancements and challenges in drug research for amyotrophic lateral sclerosis but also briefly addresses several other important degenerative motor neuron diseases. Although the precise pathogenesis remains elusive, recent advancements have shed light on various theories, including gene mutation, excitatory amino acid toxicity, autoimmunology, and neurotrophic factors. The US Food and Drug Administration has approved four drugs for use in delaying the progression of amyotrophic lateral sclerosis: riluzole, edaravone, AMX0035, and tofersen, with the latter being the most recent to receive approval. However, following several phase III trials that failed to yield favorable outcomes, AMX0035 has been voluntarily withdrawn from both the US and Canadian markets. This article presents a comprehensive summary of drug trials primarily completed between January 1, 2023, and June 30, 2024, based on data sourced from clinicaltrials.gov. Among these trials, five are currently in phase I, seventeen are in phase II, and eleven are undergoing phase III evaluation. Notably, 24 clinical trials are now investigating potential disease-modifying therapy drugs, accounting for the majority of the drugs included in this review. Some promising drugs being investigated in preclinical studies, such as ATH-1105, are included in our analysis, and another review in frontiers in gene therapy and immunotherapy has demonstrated their therapeutic potential for motor neuron diseases. This article was written to be an overview of research trends and treatment prospects related to motor neuron disease drugs, with the aim of highlighting the latest potentialities for clinical therapy.

Key words: amyotrophic lateral sclerosis, clinical trial, degenerative motor neuron diseases, disease modifying therapy, drug development, motor neuron disease

. 退行性运动神经元疾病药物研发的新进展与新挑战[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2021, 21(5): 1849-1863.

Xiangjin Wen, Tianxiang Lan, Weiming Su , Bei Cao , Yi Wang, Yongping Chen. Latest progress and challenges in drug development for degenerative motor neuron diseases[J]. Neural Regeneration Research, 2021, 21(5): 1849-1863.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

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延伸阅读

NRR：中国四川大学团队总结退行性运动神经元疾病的药物研发现状与挑战

在神经科学领域，退行性运动神经元疾病严重威胁人类健康，其治疗困境亟待突破。中国四川大学华西医院神经内科的温湘晋、蓝天翔等研究者，在陈永平教授与王祎教授的指导下，在发表于《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）杂志的综述文章中，对退行性运动神经元疾病的药物研发现状、进展与疾病的治疗挑战进行了深入探讨。

运动神经元疾病是一类致死性神经退行性疾病，主要影响大脑和脊髓的上下运动神经元，发病隐匿，进行性发展。其中，肌萎缩侧索硬化是最常见及最严重的类型，其特征为上下运动神经元同时受累，患者常出现肌肉萎缩、束颤，严重时吞咽困难甚至呼吸衰竭。全球肌萎缩侧索硬化患病率约为每10 万人4-7例，年发病率约为每 10 万人 1.59 例，患者中位生存期约 3-5 年，仅10%患者能存活超10 年^[1]。进行性肌萎缩通常发生在成年期。据估计，进行性肌萎缩约占所有成年发病的运动神经元疾病的2.5%-11%。临床上，其特征是下运动神经元变性（LMN），然而，越来越多的纵向研究表明，只有15%的运动神经元疾病患者表现出孤立的LMN受累，一些最初诊断为进行性肌萎缩的患者可能随着疾病进展而逐渐表现出上运动神经元（UMN）损害的临床指标，这表明这些患者实际上患有肌萎缩侧索硬化并同时伴有LMN变性。与肌萎缩侧索硬化相比，进行性肌萎缩患者多为男性，发病年龄较晚。进行性肌萎缩的平均生存期较肌萎缩侧索硬化延长6-7年，中位生存期为48个月。本质上，进行性肌萎缩和肌萎缩侧索硬化的治疗原则是一致的（Jackson等人，2015）^[2]。原发性侧索硬化主要累及上运动神经元，通常在 50 岁后发病，首发症状多为下肢对称无力、肌张力增高，还可能出现构音障碍、吞咽困难和共济失调等，目前主要依靠排除法诊断，治疗多为对症处理^[3]。进行性延髓麻痹（PBP）是肌萎缩侧索硬化变体，主要涉及延髓运动神经核变性，患者会逐渐出现构音和吞咽障碍加重，面部肌肉无力和腭肌震颤等症状，预后较差，平均生存期约 2 年^[4]。

肌萎缩侧索硬化的发病机制复杂，超30个基因与其相关，如SOD1、C9orf72、TARDBP和FUS等^[5]。SOD1突变是亚洲人群中重要的遗传因素，占家族性肌萎缩侧索硬化的20%及散发性肌萎缩侧索硬化的 1% - 2%，其突变可致功能获得性毒性或功能缺失性毒性，引发运动神经元死亡^[6]。C9orf72 突变在高加索人群肌萎缩侧索硬化患者中常见，其六核苷酸重复扩增产生功能获得性毒性效应，阻碍转录并形成有毒聚集体，虽有药物研发，但仍面临挑战。TARDBP编码的TDP-43在肌萎缩侧索硬化患者脑或脊髓中异常聚集，引发多种细胞功能障碍，成为重要治疗靶点。FUS 突变也可致功能获得性毒性或功能缺失性毒性效应，影响细胞功能，针对其的治疗方法颇具前景。此外，氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍、蛋白质稳态失衡和神经炎症等在肌萎缩侧索硬化发病进程中相互交织，共同推动疾病发展，其中神经炎症在肌萎缩侧索硬化发病机制中尤为关键，如星形胶质细胞激活释放炎症介质、补体系统异常及淋巴细胞浸润等均参与运动神经元退变。

在药物研发方面，美国 FDA 已批准5种治疗肌萎缩侧索硬化的药物，包括 Riluzole（有 Rilutek、Tiglutik、Exservan等剂型）、Edaravone、AMX0035、Neudexta 和 Tofersen。Riluzole可抑制谷氨酸释放和电压依赖性钙通道，减轻兴奋性氨基酸毒性，但吞咽困难患者用药不便，后续剂型改进缓解了这一问题。Edaravone是自由基清除剂，能减轻氧化应激，其静脉制剂Radicava及口服替代剂型为患者提供了不同选择，且与Riluzole作用机制互补，凸显了肌萎缩侧索硬化病理机制的复杂性和个性化治疗的必要性。AMX0035 虽在2期试验有积极结果，但3期试验未达预期，已从美国和加拿大市场撤回。Tofersen是针对 SOD1-肌萎缩侧索硬化的反义寡核苷酸药物，可降低SOD1蛋白合成，改善患者病情，但腰椎穿刺给药方式存在不便，且有一定不良反应。Neudexta用于治疗肌萎缩侧索硬化患者的假性延髓情绪，但对疾病进展无影响。

临床研究中，2023年1月1日至2024年6月30日期间，28项符合条件的临床试验纳入分析，其中24项为疾病修饰疗法（DMT）药物试验，涉及多种作用机制。在抗聚集药物方面，ABBV-CLS-7262、bosutinib、LAM-002和SLS-005等药物通过不同途径调节自噬和溶酶体通路，减少病理蛋白积累。抗凋亡药物中，Enoxacin、AMX0035和TUDCA等分别作用于不同靶点，保护细胞免受凋亡。抗神经炎症药物是研发重点，占比33%，如Masitinib、ANX005、PrimeC、Fasudil、MN-166等通过多种信号通路抑制炎症反应，不同药物作用靶点各异但均聚焦于减轻炎症。抗氧化应激药物占比25%，Edaravone的口服新剂型MT-1186等成为研究热点，旨在减少静脉给药不良反应，同时Deferiprone等药物通过阻止铁进入血浆减轻氧化应激。代谢调节剂方面，Trimetazidine Dihydrochloride、CNMAu8和ambroxol等药物可调节能量代谢或酶活性，改善疾病进程。此外，TJ-68作为传统草药在缓解肌萎缩侧索硬化症状方面有一定效果，正开展临床试验探索其机制与疗效；干细胞疗法如 CNS10-NPC-GDNF、脂肪来源间充质干细胞（AD-MSC）和Lenzumestrocel等在不同阶段试验中展现出对运动神经元的保护和修复潜力。

在临床前研究中，部分药物成果显著。人MSC544 来源的外泌体富含调节抗氧化和抗凋亡通路的 miRNAs，可保护SOD1^G93A肌萎缩侧索硬化原代运动神经元。Honokiol 通过NRF2/GSH信号通路改善线粒体功能，减轻突变SOD1G93A毒性。ATH-1105小分子可调节神经营养HGF系统，具有抗炎和神经保护作用。Montelukast作为已上市药物，在肌萎缩侧索硬化模型中也表现出抗炎症和促进神经修复的潜力，为药物研发提供了新方向。

基因治疗方面，反义寡核苷酸（ASO）通过与mRNA结合调节基因表达，但存在免疫激活和递送难题。针对SOD1的Tofersen 虽获批但需长期随访关注安全性；C9orf72相关ASO研究面临挑战，提示多机制联合疗法的必要性；FUS 和TDP- 43相关基因治疗研究也在推进中，如针对TDP-43致病关键 mRNA 的研究为治疗带来希望；针对ATXN2的ASO药物虽降低其蛋白表达，但未改善患者病情，已停止研发。小干扰RNA（siRNA）与ASO原理相似，但稳定性和特异性有待提高，部分研究中的siRNA共轭物已取得一定进展。基因治疗载体包括非病毒载体（如纳米技术载体）和病毒载体（如慢病毒和腺相关病毒），各有优势，在肌萎缩侧索硬化治疗研究中均有应用。免疫治疗方面，鉴于免疫细胞和炎症在肌萎缩侧索硬化发病中的作用，抑制神经炎症的药物如fostamatinib、amlexanox和C5a拮抗剂等在动物模型中显示出潜力，针对TDP-43的单克隆抗体和主动免疫疗法也取得一定成果，免疫治疗成为肌萎缩侧索硬化治疗的重要研究方向。

综上，肌萎缩侧索硬化药物研发虽取得一定进展，但仍面临诸多挑战。多数药物作用机制明确，但部分如TJ-68等机制尚不清楚。针对TDP-43的治疗是重要方向，但临床研究结果存在差异。基因治疗和免疫治疗前景广阔，但需克服技术难题和疾病异质性问题。未来需深入探索新病理机制，优化药物研发策略，结合多靶点和多机制疗法，提高治疗效果，为退行性运动神经元疾病患者带来新希望。

参考文献：

[1] Tsekrekou M, Giannakou M, Papanikolopoulou K, et al. Protein aggregation and therapeutic strategies in SOD1- and TDP-43- linked ALS. Front Mol Biosci. 2024;11:1383453.

[2] Liewluck T, Saperstein DS. Progressive muscular atrophy. Neurologic Clinics. 2015;33:761-773

[3] Vacchiano V, Bonan L, Liguori R, et al. Primary lateral sclerosis: an overview. J Clin Med. 2024;13:578

[4] Moini J, LoGalbo A, Ahangari R. Chapter 15 - Neurological disorders. In: Foundations of the mind, brain, and behavioral relationships (Moini J, LoGalbo A, Ahangari R, eds). New York: Academic Press. 2024:241-267

[5] Elmansy MF, Reidl CT, Rahaman M, et al. Small molecules targeting different cellular pathologies for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. Med Res Rev. 2023;43:2260-2302

[6] Hayashi Y, Homma K, Ichijo H. SOD1 in neurotoxicity and its controversial roles in SOD1 mutation-negative ALS. Adv Biol Regul. 2016;60:95-104.