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《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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引言：

主体内容：

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对此科研过程的认识 和总结。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后， 文章需在2个月内完成。

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参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

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（1）点评文章为点评在本刊发表的文章，研究亮点 文章为点评国际优秀杂志近期或在线提前发表的前沿性的优秀文章。

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NRR：中国遵义医科大学张锋团队总结金属硫蛋白与神经退行性疾病的研究进展

撰文：程玉锋，赵玉佳，陈策，张锋

神经退行性疾病（neurodegenerative diseases）是一类严重影响人类健康的中枢神经系统疾病，包括阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、帕金森病（Parkinson's disease，PD）、肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、威尔逊病（Wilson's disease，WD）和亨廷顿病（Huntington's disease，HD）。这类疾病以神经元的逐渐退化和死亡为特征，导致认知功能障碍、运动功能丧失和行为异常等症状。目前，科学家们对这类疾病的研究已取得了显著进展，但其确切的发病机制仍不完全清楚。近年来，金属离子失衡假说逐渐成为神经退行性疾病发病机制研究的热点，揭示了铜、铁、锌等金属离子在神经退行性疾病中的重要作用。金属硫蛋白（metallothionein）作为一种内源性金属离子螯合剂，在调节金属离子平衡和抗氧化应激中发挥关键作用。文章将详细探讨金属硫蛋白与神经退行性疾病之间的关系，以及其在疾病治疗中的潜在应用。

中国遵义医科大学张锋团队于《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）发表的综述文章系统总结了金属硫蛋白在神经退行性疾病中的作用，并详细阐述了金属硫蛋白在氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍和蛋白质错误折叠等病理过程中的调控机制；此外，该文讨论了具有潜在临床意义的治疗靶点及其相关药物，如金属硫蛋白1-3、锌补充剂、铜螯合剂和抗氧化剂等。结果表明，金属硫蛋白在维持金属离子平衡方面可能成为神经退行性疾病的病因，为神经退行性疾病的预防和治疗提供了新的理论依据和实践方向。

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1金属硫蛋白的发现

金属硫蛋白最早于1957年在马肾皮质中被发现[1]。此后，科学家们对其在生物体内的功能和作用机制进行了广泛研究。1979年，Garvey等建立了放射免疫分析法，用于测定大鼠血清中的金属硫蛋白含量[2]。1986年，Thomas等开发了酶联免疫吸附测定法，进一步推动了金属硫蛋白的研究[3]。1997年，科学家们发现了存在于大脑中的金属硫蛋白亚型金属硫蛋白3，具有与其他金属硫蛋白亚型不同的生物学功能[4]。#br# #br# 2金属硫蛋白的分类与结构#br# 金属硫蛋白在哺乳动物中广泛存在。人类金属硫蛋白主要分为四种类型：金属硫蛋白1-4，由位于16号染色体上的11种基因编码。金属硫蛋白1和2在大多数组织中均有表达，尤其在内脏组织（如肝脏和肾脏）中水平最高[5]。金属硫蛋白3主要在中枢神经系统中表达，参与脑细胞的程序性死亡[4]。金属硫蛋白4主要在鳞状上皮细胞中表达，参与调节锌或铜代谢[6]。金属硫蛋白分子结构包含大量半胱氨酸，约占其总氨基酸组成的30%。这些半胱氨酸残基形成金属离子结合位点，在金属-硫醇簇形成过程中发挥作用。金属硫蛋白在未结合金属离子时呈链状结构，不稳定；但在结合金属离子后，金属硫蛋白会折叠成有序结构[7]。#br# #br# 3金属硫蛋白的生理功能#br# 金属解毒作用：金属硫蛋白通过其丰富的半胱氨酸残基与金属离子形成螯合物，是细胞中最重要的金属解毒途径之一[8]。金属硫蛋白能够缓解镉、钒等重金属引起的组织损伤，并通过抗氧化作用减轻氧化应激[9, 10]。#br# 消除活性氧：金属硫蛋白被认为是最强的抗氧化剂之一，能够有效清除多种自由基，包括羟基自由基和超氧自由基。此外，金属硫蛋白抗氧化活性显著高于谷胱甘肽，能够有效减轻氧化DNA损伤和脂质过氧化[11, 12]。#br# 调节金属离子代谢：金属硫蛋白是机体内必需微量元素代谢的调节中心，参与微量元素的储存、运输和代谢[13]。此外，金属硫蛋白还可影响甲状腺激素、糖皮质激素和生长激素的合成，参与调节激素的稳定性和生物活性。#br# #br# 4铜与神经退行性疾病#br# 阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，其病理特征包括淀粉样β蛋白（amyloid-beta，Aβ）的聚集和神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles）的形成[14]。研究表明，铜离子能够与淀粉样β蛋白结合，增强其聚集，进而形成毒性的淀粉样β蛋白寡聚体[15]。此外，铜离子通过芬顿反应和哈伯-魏斯反应产生活性氧（reactive oxygen species），加剧氧化应激损伤[16, 17]。铜还能激活小胶质细胞中的核因子κB（Nuclear factor-kappa B，NF-κB）信号通路，增加肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β和白细胞介素6等炎症因子的释放，导致神经元受损。帕金森病的主要病理特征是黑质多巴胺能神经元的丢失和α突触核蛋白（α-synuclein，α-Syn）聚集形成路易小体[18]。铜离子通过催化氢过氧化物生成羟基自由基，加剧氧化应激损伤[19, 20]。此外，铜离子与α突触核蛋白的相互作用加速其聚集，形成致密的纤维网络，进一步损伤神经元[21, 22]。肌萎缩侧索硬化是一种致命的神经退行性疾病，其病理特征包括运动神经元的退化和TAR DNA结合蛋白43（TAR DNA-binding protein 43，TDP-43）聚集[23, 24]。铜锌超氧化物歧化酶（Copper-zinc superoxide dismutase 1，SOD1）基因突变是家族性肌萎缩侧索硬化的主要病因之一[25]。铜离子的失衡导致SOD1蛋白的错误折叠和聚集，形成具有氧化应激毒性的不稳定蛋白[26, 27]。威尔逊病是一种常染色体隐性遗传病，由ATPase铜转运β（ATPase copper transporting beta，ATP7B）基因突变导致铜代谢障碍[28]。威尔逊病患者体内铜离子积累，引发肝脏和大脑的损伤。铜离子的积累激活小胶质细胞中的NOD样受体家族pyrin结构域3（NOD-like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎性体信号通路，释放大量促炎因子，导致神经元丢失[29]。亨廷顿病是一种由亨廷顿基因突变引起的神经退行性疾病，其病理特征包括多聚谷氨酰胺（Polyglutamine，polyQ）蛋白的聚集[30]。铜离子能够与亨廷顿蛋白的N端组氨酸残基结合，促进其聚集，并通过失活线粒体脱氢酶减少还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide, reduced form，NADH）的产生，加剧疾病进展[31, 32]。#br# #br# 5铁与神经退行性疾病#br# 阿尔茨海默病患者大脑中铁离子的积累可通过芬顿反应产生活性氧，导致脂质过氧化和神经元损伤[33]。铁离子还能够结合APP基因的铁结合位点，增加APP的表达，并促进tau蛋白的磷酸化，形成神经原纤维缠结[34, 35]。帕金森病患者黑质区域铁离子的积累导致氧化应激损伤[36]。铁离子与α突触核蛋白基因的铁结合位点相互作用，增加α突触核蛋白蛋白的表达，并促使其聚集[37]。此外，铁离子通过抑制E3泛素连接酶介导的α突触核蛋白和铁蛋白的降解，进一步加剧神经元损伤[38]。肌萎缩侧索硬化患者中枢神经系统中GPX4介导的抗铁相关防御机制受损，导致铁离子积累和脂质过氧化[39]。铁离子的积累还通过激活NLRP3炎性体信号通路，释放大量促炎因子，加剧神经元损伤。威尔逊病患者由于铜代谢障碍，常并发继发性血色病[40]。铁离子的积累与铜离子的代谢紊乱密切相关，导致肝脏和其他器官的铁超载。亨廷顿病患者纹状体和苍白球区域铁离子水平升高，通过芬顿反应产生活性氧，加剧氧化应激损伤[41, 42]。此外，突变的亨廷顿蛋白增加铁调节蛋白的表达，导致铁离子积累。#br# #br# 6锌与神经退行性疾病#br# 阿尔茨海默病患者的大脑中锌离子异常聚集，可与淀粉样β蛋白结合形成复合物，促进淀粉样β蛋白聚集并导致认知功能障碍[43]。锌离子还通过抑制蛋白磷酸酶2A（Protein phosphatase 2A，PP2A）活性，促进tau蛋白的磷酸化和聚集[44]。帕金森病患者血清和脑脊液中锌离子水平存在争议，但锌离子的异常波动可能促进α突触核蛋白聚集，并通过抑制泛素蛋白酶系统，阻止α突触核蛋白的降解，加剧神经元损伤[45, 46]。肌萎缩侧索硬化患者脊髓中锌离子积累，通过激活NADPH氧化酶，增加活性氧的产生，加剧氧化应激损伤。此外，锌离子的异常聚集还可通过与TDP-43蛋白的相互作用，促使其聚集[47]。威尔逊病患者由于铜代谢障碍，锌离子的水平可能受到影响。锌离子的异常波动可能通过调节肠道金属硫蛋白表达，影响铜离子的代谢。亨廷顿病患者突变的亨廷顿蛋白可能与锌离子相互作用，影响其正常功能，并通过增加活性氧的产生，加剧神经元损伤[48]。#br# #br# 7金属硫蛋白与铜在神经退行性疾病中的作用机制#br# 在阿尔茨海默病中，过量的自由铜离子通过产生超氧、过氧化氢和羟基自由基，损伤蛋白质、脂质和DNA[49]。锌诱导的金属硫蛋白表达是一种反馈机制，能够缓解神经元损伤、炎症反应和氧化应激[50]。Zn7-金属硫蛋白3能够通过金属交换清除Cu2+，减少活性氧的产生和细胞毒性[51, 52]。在帕金森病中，金属硫蛋白1/2主要在星形胶质细胞中表达，而金属硫蛋白3则在神经元中表达[53, 54]。铜离子触发α突触核蛋白蛋白的聚集并产生活性氧，影响帕金森病的进展[55]。金属硫蛋白不仅螯合过量的铜离子，还作为强大的抗氧化剂，减轻氧化应激损伤[56]。在肌萎缩侧索硬化中，地塞米松诱导的内源性金属硫蛋白表达能够改善疾病的进展并挽救运动神经元[57]。金属硫蛋白1/2的表达随着脊髓中铜水平的增加而增加，推测金属硫蛋白1/2在肌萎缩侧索硬化早期减轻铜毒性[58]。在威尔逊病中，锌盐和青霉胺通过刺激肠细胞中金属硫蛋白的合成，减少铜离子的积累。锌诱导的金属硫蛋白表达是治疗威尔逊病的重要策略[59]。在亨廷顿病中，过表达金属硫蛋白3能够减少多聚谷氨酰胺的聚集和毒性[60]。#br# #br# 8金属硫蛋白与铁在神经退行性疾病中的作用机制#br# 在阿尔茨海默病中，金属硫蛋白1发挥抗神经炎症和金属解毒作用。激活的星形胶质细胞分泌金属硫蛋白，不仅具有抗神经炎症作用，还在金属解毒中发挥关键作用[61, 62]。在帕金森病中，金属硫蛋白通过5-羟色胺1A受体的激活保护神经元。罗替戈汀和米氮平通过促进星形胶质细胞中金属硫蛋白的释放，保护多巴胺能神经元[63, 64]。在亨廷顿病中，突变蛋白导致铁离子积累，金属硫蛋白在星形胶质细胞中的表达上调。金属硫蛋白可能通过结合铁离子或消除铁离子引发的氧化应激来改善亨廷顿病[65, 66]。#br# #br# 9金属硫蛋白与锌在神经退行性疾病中的作用机制#br# 在阿尔茨海默病中，锌离子的异常波动导致淀粉样β蛋白聚集和tau蛋白的磷酸化。金属硫蛋白能够缓冲锌离子的异常波动，减少其毒性作用[67]。在帕金森病中，锌离子的异常波动促进α突触核蛋白的聚集，并通过抑制泛素蛋白酶系统影响其降解[68]。金属硫蛋白通过维持锌离子的稳态，发挥神经保护作用。在肌萎缩侧索硬化中，锌离子的异常波动触发自由锌的增加，可能成为发病机制的一个因素。金属硫蛋白能够清除过量的锌离子和活性氧，减缓疾病进展[69, 70]。#br# #br# 10金属硫蛋白作为生物标志物与治疗靶点#br# 10.1金属硫蛋白作为神经退行性疾病的生物标志物#br# 金属硫蛋白的表达水平对细胞内环境的变化非常敏感。通过检测脑脊液或血液中的金属硫蛋白水平，可能实现神经退行性疾病的早期诊断。脑脊液直接接触中枢神经系统，能更准确地反映大脑中的病理变化，但其采集相对具有侵入性。相比之下，血液检测更为方便和非侵入性，但血液中的金属硫蛋白水平可能受到多种系统性因素的影响。因此，开发高灵敏度和特异性的检测方法，如酶联免疫吸附测定和电感耦合等离子体质谱，对于精确量化金属硫蛋白水平至关重要。#br# 10.2金属硫蛋白与药物治疗#br# 目前，以金属硫蛋白为主要成分的药物尚未获得美国食品药品监督管理局、中国国家药品监督管理局（CFDA）或世界贸易组织（WTO）临床试验注册的批准，用于神经退行性疾病的治疗。金属硫蛋白在药物研究中面临诸多挑战。神经退行性疾病的发病机制极为复杂，涉及蛋白质错误折叠、神经炎症、氧化应激等多种因素。尽管金属硫蛋白具有金属螯合和抗氧化特性，但其在复杂疾病病理中的确切作用机制尚不明确，这使得靶点识别和有效药物设计变得困难。此外，在动物模型或体外实验中准确复制人类生理状态和疾病微环境也存在挑战，导致临床前研究结果与实际临床应用之间存在差异。#br# #br# 11临床应用的挑战与展望#br# 金属硫蛋白作为治疗靶点面临诸多挑战。首先，确定最佳给药方式和剂量极为复杂。血脑屏障的存在显著阻碍了金属硫蛋白向大脑的有效递送。此外，患者之间在药物吸收、分布、代谢和排泄方面存在显著个体差异，使得确定适当的剂量变得困难。其次，金属硫蛋白的长期安全性需要彻底评估。作为金属螯合剂，金属硫蛋白过量螯合金属离子可能破坏体内金属离子的平衡，导致一系列不良反应。此外，推动金属硫蛋白疗法在神经退行性疾病中的临床转化也面临重大挑战，尤其是由于这些疾病病程长且症状逐渐进展，准确评估药物干预的疗效和安全性需要设计长期、大规模的临床试验，这需要投入大量的时间、资金和人力。即使成功开发出有效的药物，市场动态和成本考量仍然是关键因素。神经退行性疾病患者通常需要长期治疗，因此药物对患者和医疗保险系统的可负担性，以及生产和研究成本以确保合理的投资回报，都是临床转化中的重要考量。#br# #br# 12结论与展望#br# 尽管该综述文章存在一些局限性，但其为理解金属离子在神经退行性疾病中的作用提供了新的视角，并为开发基于金属硫蛋白的治疗策略奠定了基础。随着研究的深入，金属硫蛋白有望成为治疗神经退行性疾病的重要靶点，为患者带来新的希望。#br# #br# 原文链接：https://doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-25-00011#br# #br# 参考文献#br# [1] Margoshes M, Vallee BL. A cadmium protein from equine kidney cortex. J Am Chem Soc. 1957;79(17):4813-4814.#br# [2] Vander Mallie RJ, Garvey JS. Radioimmunoassay of metallothioneins. J Biol Chem. 1979;254(17):8416-8421.#br# [3] Thomas DG, Linton HJ, Garvey JS. Fluorometric ELISA for the detection and quantitation of metallothionein. J Immunol Methods. 1986;89(2):239-247.#br# [4] Vašák M, Meloni G. Mammalian metallothionein-3: new functional and structural insights. Int J Mol Sci. 2017;18(6):1117.#br# [5] Liu J, Tan S, Wang Y, et al. Role of metallothionein-1 and metallothionein-2 in the neuroprotective mechanism of sevoflurane preconditioning in mice. J Mol Neurosci. 2020;70(5):713-723.#br# [6] Meloni G, Zovo K, Kazantseva J, et al. Organization and assembly of metal-thiolate clusters in epithelium-specific metallothionein-4. J Biol Chem. 2006;281(21):14588-14595.#br# [7] Romero-Isart N, Vasák M. Advances in the structure and chemistry of metallothioneins. 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