蛋白酶活化受体1拮抗剂对窒息性心脏骤停致全脑缺血再灌注损伤的保护

doi:10.4103/1673-5374.199011

摘要/Abstract

摘要：

脑缺血再灌注损伤可诱导凝血酶产生，通过蛋白酶活化受体1诱导脑损伤，但其作用机制还不明确。实验利用窒息性心脏骤停方法建立日本大耳白兔短暂性全脑缺血再灌注损伤模型，10min后静脉注射25 μg/kg蛋白酶活化受体1拮抗剂SCH79797，48h后见兔血清神经元特异性烯醇化酶水平降低，神经功能障碍明显减轻，海马细胞凋亡减少，ERK磷酸化水平增加，c-Jun水平下降，中性粒细胞浸润减少；而在SCH79797干预前10min时静脉注射3 mg/kg磷脂酰肌醇3-激酶/Akt抑制剂LY29004，可抑制上述变化。结果表明，SCH79797通过ERK、JNK/c-jun和PI3K/Akt信号通路发挥抗炎和抗神经元凋亡作用，进而减轻脑神经元的损伤。

ORCID:0000-0002-9439-4308(Min Xiao)

关键词: 神经再生, 蛋白酶激活受体1 , 全脑缺血再灌注, 心脏骤停, 神经保护, SCH79797 , 细胞凋亡, 炎症, 神经元特异性烯醇化酶, 海马

Abstract:

Cerebral ischemia/reperfusion injury is partially mediated by thrombin, which causes brain damage through protease-activated receptor 1 (PAR1). However, the role and mechanisms underlying the effects of PAR1 activation require further elucidation. Therefore, the present study investigated the effects of the PAR1 antagonist SCH79797 in a rabbit model of global cerebral ischemia induced by cardiac arrest. SCH79797 was intravenously administered 10 minutes after the model was established. Forty-eight hours later, compared with those administered saline, rabbits receiving SCH79797 showed markedly decreased neuronal damage as assessed by serum neuron specific enolase levels and less neurological dysfunction as determined using cerebral performance category scores. Additionally, in the hippocampus, cell apoptosis, polymorphonuclear cell infiltration, and c-Jun levels were decreased, whereas extracellular signal-regulated kinase phosphorylation levels were increased. All of these changes were inhibited by the intravenous administration of the phosphoinositide 3-kinase/Akt pathway inhibitor LY29004 (3 mg/kg) 10 minutes before the SCH79797 intervention. These findings suggest that SCH79797 mitigates brain injury via anti-inflammatory and anti-apoptotic effects, possibly by modulating the extracellular signal-regulated kinase, c-Jun N-terminal kinase/c-Jun and phosphoinositide 3-kinase/Akt pathways.

Key words: nerve regeneration, protease-activated receptor 1, global cerebral ischemia/reperfusion, cardiac arrest, neuroprotection, SCH79797, apoptosis, inflammation, neuron specific enolase, hippocampus, neural regeneration

. 蛋白酶活化受体1拮抗剂对窒息性心脏骤停致全脑缺血再灌注损伤的保护[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2017, 12(2): 242-249.

Jing-ning Yang, Jun Chen, Min Xiao. A protease-activated receptor 1 antagonist protects against global cerebral ischemia/reperfusion injury after asphyxial cardiac arrest in rabbits[J]. Neural Regeneration Research, 2017, 12(2): 242-249.

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延伸阅读

来自中国湖北医药学院附属十堰市太和医院的Jingning Yang团队研究发现，蛋白酶活化受体1拮抗剂SCH79797可通过ERK、JNK/c-jun和PI3K/Akt信号通路发挥抗炎和抗凋亡作用，进而减轻脑损伤。

脑缺血或出血中蛋白酶活化受体1活化后与凝血酶结合引起脑损伤。蛋白酶活化受体1活化还能增加N-甲基-D-天冬氨酸受体介导的兴奋性氨基酸的毒性，导致细胞凋亡。此外，蛋白酶活化受体1活化可导致脑部炎症，这是造成脑损伤的重要原因之一。虽然上述研究提示蛋白酶活化受体1和脑缺血再灌注损伤存在因果关系，但蛋白酶活化受体1在脑损伤中的作用及其机制仍有待阐明。

Jingning Yang等利用窒息性心脏骤停方法建立日本大耳白兔短暂性全脑缺血再灌注损伤模型，10min后静脉注射25 μg/kg蛋白酶活化受体1拮抗剂SCH79797，48h后兔血清神经元特异性烯醇化酶水平降低，神经功能障碍明显减轻，海马细胞凋亡减少，ERK磷酸化水平增加，c-Jun水平下降，中性粒细胞浸润减少；而在SCH79797干预前10min时静脉注射3 mg/kg磷脂酰肌醇3-激酶/Akt抑制剂LY29004，可抑制上述变化。说明蛋白酶活化受体1拮抗剂可减轻由窒息性心脏骤停造成的全脑缺血再灌注损伤。研究结果在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2017年2月2期发表。

Article: " “A protease-activated receptor 1 antagonist protects against global cerebral ischemia/reperfusion injury after asphyxial cardiac arrest in rabbits", by Jing-ning Yang1, 2, Jun Chen2, Min Xiao1 (1 Department of Emergency Medicine, Taihe Hospital, Hubei University of Medicine, Shiyan, Hubei Province, China; 2 Department of Immunology, Hubei University of Medicine, Shiyan, Hubei Province, China)

Yang JN, Chen J, Xiao M (2017) A protease-activated receptor 1 antagonist protects against global cerebral ischemia/reperfusion injury after asphyxial cardiac arrest in rabbits. Neural Regen Res 12(2):242-249.

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