NRR:同济大学张玲教授团队揭示高强度游泳运动缓解慢性痛的新机制
来自中国同济大学张玲教授团队最近在《中国神经再生研究(英文版)》 (Neural Regeneration Research)上发表了题为“High-intensity swimming alleviates nociception and neuroinflammation in a mouse model of chronic postischemia pain by activating the resolvin E1-chemerin receptor 23 axis in the spinal cord”的文章,其揭示了运动镇痛的新的脊髓神经机制,这为临床慢性痛的运动康复治疗提供啦重要的理论依据。
复杂性区域疼痛综合征(complex regional pain syndrome, CRPS)是由局部损伤引起的,是以剧烈疼痛为主,并伴有感觉、运动、自主神经功能和营养障碍的临床综合征[1]。临床上常根据有无神经损伤将复杂性区域疼痛综合征分为复杂性区域疼痛综合征1型(不伴有神经损伤)和复杂性区域疼痛综合征2型(伴有神经损伤)。其中复杂性区域疼痛综合征1型在临床中更为常见,但其神经机制尚不明确,更缺乏有效的治疗手段,严重影响了患者的生活质量[2, 3]。有报道显示,运动可缓解复杂性区域疼痛综合征1型患者的慢性痛。有些国家已将复杂性区域疼痛综合征慢性痛的运动康复治疗纳入临床指南,然而由于运动镇痛的细胞分子机制尚不明确,很大程度地限制这种镇痛手段的临床应用。特异性炎症消散因子是一类内源性脂质代谢产物,其中Resolvin E1(RvE1)与其受体Chemerin receptor 23(ChemR23)结合可发挥强烈的抗炎和镇痛作用[4, 5]。最近的研究表明,规律运动可促进机体内源性特异性炎症消散因子表达增加,而脊髓内源性RvE1-ChemR23是否可介导运动镇痛作用则尚未见报道。
张玲等以后肢慢性缺血后疼痛小鼠模型模拟复杂性区域疼痛综合征1型的发生与发展。行为学结果显示,慢性缺血后疼痛小鼠的后肢出现短暂的红、肿和皮温升高,以及持续4周以上的慢性痛,晚期甚至发生运动功能障碍。免疫荧光染色发现,在背根神经节神经元不存在显著的转录激活因子3信号(图1),说明慢性缺血后疼痛小鼠无明显的神经损伤,显示出与临床上复杂性区域疼痛综合征1型患者类似的症状。继而采用不同强度的游泳运动来干预慢性缺血后疼痛小鼠,发现高强度而非低强度游泳运动可显著减轻慢性缺血后疼痛小鼠的慢性痛(图2),可使脊髓背角小胶质细胞由致炎型向抗炎型极化,并抑制神经元的中枢敏化(图3)。进一步对游泳镇痛的神经机制的研究发现,高强度游泳运动可上调脊髓内源性的炎症消散因子RvE1及其受体ChemR23的表达(图4)。最后以shRNA沉默脊髓中ChemR23可逆转高强度游泳运动对慢性缺血后疼痛小鼠的镇痛作用以及脊髓背角小胶质的抗炎型极化现象(图5)。
图1慢性缺血后疼痛小鼠慢性痛表现(图源:Jia et al., Neural Regen Res, 2023)
图2高强度游泳运动可缓解小鼠的慢性缺血后疼痛(图源:Jia et al., Neural Regen Res, 2023)
图3高强度游泳运动可抑制慢性缺血后疼痛小鼠脊髓中小胶质细胞活化和神经元中枢敏化(图源:Jia et al., Neural Regen Res, 2023)
图4高强度游泳运动能上调脊髓中内源性炎症消散因子RvE1及其受体ChemR23水平(图源:Jia et al., Neural Regen Res, 2023)
图5 沉默ChemR23能逆转高强度游泳运动对慢性缺血后疼痛小鼠疼痛、脊髓背角小胶质细胞活化及促炎症细胞因子的抑制作用(图源:Jia et al., Neural Regen Res, 2023)
综上所述,该研究证明了脊髓内源性RvE1-ChemR23介导高强度游泳运动对慢性痛的镇痛作用,同时,高强度游泳运动还可促进脊髓背角小胶质细胞由致炎型向抗炎型极化,并抑制神经元的中枢敏化。运动镇痛作为一种非药物的康复治疗手段副作用小、医疗费用低、临床需求大,但由于对其镇痛作用机制研究相对滞后而严重影响了临床应用。此次研究揭示了运动镇痛的脊髓神经机制,这为运动治疗慢性痛提供了理论依据,可促进临床运动镇痛康复治疗的探索与实践。#br#
然而,脊髓的哪类细胞合成和释放RvE1?除RvE1是否还有其他内源性的特异性炎症消散因子在高强度游泳运动运动的过程中合成和释放?由于ChemR23在神经元和小胶质细胞中都表达,高强度游泳运动运动后释放的RvE1通过作用于小胶质细胞还是神经元上的ChemR23发挥镇痛效应等问题,都有待于进一步研究。
原文链接:https://doi.org/10.4103/1673-5374.371373
参考文献
[1] Marinus J, Moseley GL, Birklein F, et al. Clinical features and pathophysiology of complex regional pain syndrome. Lancet Neurol. 2011;10(7):637-648.
[2] Harden NR, Bruehl S, Perez R, et al. Validation of proposed diagnostic criteria (the "Budapest Criteria") for Complex Regional Pain Syndrome. Pain. 2010;150(2):268-274.
[3] Shim H, Rose J, Halle S, et al. Complex regional pain syndrome: a narrative review for the practising clinician. Br J Anaesth. 2019;123(2):e424-e433.
[4] Xu ZZ, Zhang L, Liu T, et al. Resolvins RvE1 and RvD1 attenuate inflammatory pain via central and peripheral actions. Nat Med. 2010;16:592-597, 1p following 597(5).
[5] Ji RR, Xu ZZ, Strichartz G, et al. Emerging roles of resolvins in the resolution of inflammation and pain. Trends Neurosci. 2011;34(11):599-609.
团队介绍
通讯作者:张玲
第一作者:贾欣
同济大学医学院/同济大学医学院附属养志康复医院的张玲教授为本文的通讯作者,第一作者贾欣和第二作者李紫阳为张玲教授课题组博士研究生,此外参与本课题研究的还有复旦大学附属浦东医院沈夏峰主任医师、山西医科大学张宇教授和暨南大学张力教授。该研究得到国家重点研发计划、上海市自然科学基金、细胞生理学教育部重点实验室(山西医科大学)开放基金等项目的支助。