NRR：武汉大学人民医院张振涛团队揭示病理性α突触核蛋白外周-中枢逆行播散机制
撰文：杨韵颖，张振涛
α突触核蛋白是一种主要存在于大脑中以及神经突触末端的蛋白质。异常折叠和聚集、高度磷酸化的α突触核蛋白构成了包括帕金森病在内的几种神经退行性疾病的主要病理成分——路易小体[1]。在帕金森病中，路易小体主要聚集在细胞核周围，能够在神经元和胶质细胞之间扩散，导致多巴胺能神经元丢失，从而引起震颤麻痹等胆碱能系统相对亢进的常见临床症状[2]。向老龄小鼠外周器官，如十二指肠壁，注射α突触核蛋白预制纤维可引起典型的病理性α突触核蛋白，且该病理能够由外周沿自主神经向中枢传播[3]。此外，尽管病理性α突触核蛋白主要存在于脑部，帕金森病患者中的多种外周自主神经症状却可先于脑部病理损伤前多年出现[4]。近年来的研究表明，在无实验手段干预的生理条件下，外周器官、体液和自主神经中本身就存在病理性α突触核蛋白。这些结果表明，α突触核蛋白外周病理异常既有可能来自中枢病理的渗漏和下行传播，亦有可能在外周器官环境中原位产生，成为病理性α突触核蛋白从外周向中枢传播的源头，造成原位产生-上行传播入脑-下行传播到外周-上行传播入脑的循环加重。然而，病理性α突触核蛋白可能以何种方式、在何种微环境中、受哪些因素影响，从而于外周器官内自发形成尚不明确。此外，是否存在除自主神经以外的承担病理性α突触核蛋白外周-中枢及双向传播的通路，亦值得关注。
最近，来自中国武汉大学人民医院张振涛团队在《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“α-Synuclein pathology from the body to the brain: so many seeds so close to the central soil”的综述文章，该文着眼于α突触核蛋白外周病理异常和传播机制，从传播源-传播途径-促传播因素的传播学视角，综述了外周器官中病理性α突触核蛋白的存在证据、产生机制和利于病理形成的外周环境、同时列出了自主神经通路和体液通路两种外周α突触核蛋白外周病理异常上行播散的途径，补充了病理性α突触核蛋白的全身观和系统观，为理解α突触核蛋白相关疾病发病机制提供了新思路。
病理性α突触核蛋白病既存在于中枢，也可在其他实质器官如肝脏、心脏，以及神经内分泌器官和腺体中检测到[5-7]。在帕金森病的早期，肠道炎症会导致肠道微生物群失调。肠道环境的改变、肠道菌群和菌群分泌物可直接促进病理性α突触核蛋白的产生。这些改变和疾病严重程度密切相关[8]。帕金森病和其他突触核蛋白患者尸检皮肤活检显示，皮肤内存在具有种植播散能力的病理性α突触核蛋白[9]。此外，皮肤细胞、嗅黏膜中还存在有磷酸化、寡聚和高聚形式的病理性α突触核蛋白[10]。这些结果揭示了皮肤和粘膜组织中病理性α突触核蛋白作为外周突触核蛋白病来源的可能性。
Braak等[11]研究者首先提出突触核病变起源于外周神经系统，并通过自主神经传播，然后从迷走神经的背侧运动核进入大脑。Kim等[3]研究者则将α突触核蛋白原纤维注射到由迷走神经密集支配的十二指肠和幽门肌层，并随后在脑中检测到病理性α突触核蛋白。切断迷走神经几乎完全阻断了病理性α突触核蛋白从胃肠道到大脑的传播。病理性α突触核蛋白可能首先在外周器官环境中被进一步加工，长期保留在原位，从而导致非运动性自主神经症状，包括脱水、吞咽困难、胃轻瘫和便秘，然后再上行传播至中枢。
病理性α突触核蛋白依赖自主神经通路在脑和外周器官之间的传播，提示要将α突触核蛋白病看做一种系统性和全身性疾病。然而，自主神经通路并非导致病理性α突触核蛋白传播的唯一途径。脑脊液、唾液、淋巴和血液中也有病理性α突触核蛋白存在[12]。与自主神经通路相比，具有更强流动性的体液循环似乎更具促进病理性α突触核蛋白传播的潜力。以血液为例，血液中α突触核蛋白大多在红细胞上表达。帕金森病患者红细胞中病理性α突触核蛋白水平上升、与血红蛋白、血浆蛋白和脂蛋白结合能力增强，这可能使得病理性α突触核蛋白在血液中流动性增强。除了通过血浆蛋白转运外，病理性α突触核蛋白还可以借助红细胞胞外囊泡，以胞吐的方式从血液传递到大脑。
一方面，上述体液中的病理性α突触核蛋白可能源于大脑，其通过血脑屏障或血-脑脊髓液循环向外周的渗漏。实验证明，当放射性标记的α突触核蛋白原纤维被注射到某些大脑区域或直接注射到侧脑室后，可以在脑脊液、外周血甚至一些外周组织中被检测到。另一方面，从外周角度来看，通过其他外周途径，包括口服、鼻内、腹腔内和肌内以及尾静脉注射α突触核蛋白原纤维，也会引起脑内病理性α突触核蛋白，这证明病理性α突触核蛋白能够借助体液循环在外周和中枢之间进行传播。
血脑屏障是阻止外周病理性α突触核蛋白进入大脑的主要屏障和最关键的结构基础。脑微血管内皮细胞、星形胶质细胞和周细胞是血脑屏障和血脑脊液屏障的主要成分。外周病理性α突触核蛋白很可能通过与这些细胞上的受体相互作用而从外周转运到中枢。根据这些受体与病理性α突触核蛋白结合的紧密程度，这些受体可分为3类：通过直接结合介导病理性α突触核蛋白传播的转运蛋白、促进病理性α突触核蛋白的囊泡运输的受体，以及通过影响血脑屏障通透性从而影响病理性α突触核蛋白传播的受体（表1）。
表源：Yang and Zhang, Neural Regen Res, 2024
然而，病理性α突触核蛋白与这些受体之间的相互作用是否真的会加重病理性α突触核蛋白，尚有争议。通常而言，这些受体对α突触核蛋白单体、寡聚体和原纤维以及其他高聚态蛋白的选择性较差。即使面对同一种蛋白的原纤维，这些受体也会表现出不同的亲和力。经历过转录后修饰的α突触核蛋白原纤维与原来的原纤维相比，与其受体具有更高的结合力。除了选择性差之外，这些受体分布的广泛和功能的多样性也限制了它们在调节α突触核蛋白传播中的重要性。因此，迫切需要鉴定特异性介导病理性α突触核蛋白扩散的关键受体。
帕金森病患者大脑中病理性α突触核蛋白存在的主要形式有寡聚体、原纤维和更高聚状态的片带[13]。片带具有最强的接种活性，而寡聚体和原纤维则分别容易引起细胞毒性和病理的细胞间传播。聚集的α突触核蛋白中有90%以上皆发生了过度磷酸化。其他的α突触核蛋白的转录后修饰还包括泛素化，乙酰化，硝化，棕榈酰化等。这些修饰通过影响突触核蛋白原纤维的性质因而影响了它们的播散和种植能力（表2）。α突触核蛋白也可以被其他蛋白质，脂质和小分子化合物修饰，从而增强其种植或播散能力。这些修饰过的α突触核蛋白大多对蛋白酶的消化更具抵抗力，更容易发生纤维化和聚集，因而不易被宿主细胞吞噬和降解从而更容易发生播散。
α突触核蛋白的聚集和传播需要特定的微环境。因此，作者提出了一个由病理性α突触核蛋白、外周免疫系统、红细胞内环境、自主神经系统、可溶性和不溶性细胞因子、离子浓度、pH、温度、血流动力学、血脑屏障等组成的原纤维化微环境（图1）。这一环境促进了病理性α突触核蛋白的局部富集，使其从细胞内液的液相中分离出来，并不可逆地形成原纤维和高聚物。具体来说，离子稳态的破坏、血脑屏障受体功能的紊乱、pH的降低、磷酸酶的过度激活能够促进病理性α突触核蛋白的形成和传播。从外周发病的整体角度来看，外周血提供了一个以免疫环境为中心的原纤维化微环境，亦促进了外周病理性病理性α突触核蛋白的产生和传播。从空间上来说，血液和自主神经之间的位置的毗邻进一步增强了血液原纤维化微环境对病理性α突触核蛋白在全身的传播。
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图1 原纤维化微环境模式图和病理性α突触核蛋白从外周器官到脑的传播模式（图源：Yang and Zhang, Neural Regen Res, 2024）
在血液中，一旦病理性α突触核蛋白在红细胞中富集（可能需要较长时间，由急性缺血性中风、胸部创伤、感染等个体生命早期微小慢性创伤引起），它即可激活和招募外周免疫细胞，包括产生α突触核蛋白抗体的B淋巴细胞和呈递抗原（病理性α突触核蛋白）的T淋巴细胞。因而在帕金森病患者外周血中常可检测出α突触核蛋白自身抗体[14]。尽管这些自身抗体有助于清除外周血中的病理性α突触核蛋白，且免疫细胞内亦有活化的自噬和溶酶体蛋白帮助降解病理性α突触核蛋白，病理性α突触核蛋白与其抗体结合的反应仍然会激活补体系统。这种外周免疫和炎症系统的级联激活可以反过来直接促进病理性α突触核蛋白的传播。与此同时，活化的T淋巴细胞亦能穿过血脑屏障渗透到大脑中，引起神经炎症、加剧中枢病理性α突触核蛋白。免疫系统对病理性α突触核蛋白的反作用力为帕金森病抗体疗法的失败提供了极好的解释，也表明了以免疫为中心的原纤维化微环境有助于外周病理性α突触核蛋白的形成和传播。
外周器官中病理性α突触核蛋白的产生、体液和自主神经通路的传播作用、血脑屏障受体的参与、促进病理性α突触核蛋白产生和加重的外周微环境为α突触核蛋白病外周发病观点提供了坚实证据。探讨血脑屏障两侧病理性α突触核蛋白的交互和循环加重促使我们更进一步从系统和全局的角度了解帕金森病等α突触核蛋白病的发病机制。清除外周病理性α突触核蛋白、抑制外周和中枢病理性α突触核蛋白的正向和反向传播、早期干预促进病理性α突触核蛋白产生和加重的外周微环境应成为治疗α突触核蛋白病的新方向。迄今为止，自主神经通路仍是是介导外周病理性α突触核蛋白从外周向中枢传播的最公认途径。尽管不断有新的证据证明体液通路的存在，但像切断自主神经通路一样切断外周和中枢之间的体液连接显然缺乏可行性，这给病理性α突触核蛋白的体液传播研究带来了困难。在这篇综述中，作者将自主神经通路和体液循环通路作为两种独立传播途径来讨论，而未进一步探讨这两种通路在传播外周病理性α突触核蛋白中的协同作用。体液中的病理性α突触核蛋白是依靠体液循环直接到达脑实质，还是先与外周自主神经相互作用后间接到达脑实质还有待进一步讨论。
原文链接：https://doi.org/10.4103/1673-5374.387967
参考文献
[1] Spillantini MG, Schmidt ML, Lee VM, et al. Alpha-synuclein in Lewy bodies. Nature. 1997;388(6645):839-840.
[2] Tolosa E, Wenning G, Poewe W. The diagnosis of Parkinson's disease. Lancet Neurol. 2006;5(1):75-86.
[3] Kim S, Kwon SH, Kam TI, et al. Transneuronal propagation of pathologic α-synuclein from the gut to the brain models Parkinson's disease. Neuron. 2019;103:627-641.e7(4).
[4] Palma JA, Norcliffe-Kaufmann L, Kaufmann H. Orthostatic hypotension as a prodromal marker of α-synucleinopathies. JAMA Neurol. 2018;75(9):1154.
[5] Reyes JF, Ekmark-Léwen S, Perdiki M, et al. Accumulation of alpha-synuclein within the liver, potential role in the clearance of brain pathology associated with Parkinson's disease. Acta Neuropathol Commun. 2021;9(1):46.
[6] Marrachelli VG, Miranda FJ, Alabadí JA, et al. Perivascular nerve fiber α-synuclein regulates contractility of mouse aorta: a link to autonomic dysfunction in Parkinson's disease. Neurochem Int. 2010;56(8):991-998.
[7] Homma T, Mochizuki Y, Mizutani T. Phosphorylated α-synuclein immunoreactivity in the posterior pituitary lobe. Neuropathology. 2012;32(4):385-389.
[8] Dodiya HB, Forsyth CB, Voigt RM, et al. Chronic stress-induced gut dysfunction exacerbates Parkinson's disease phenotype and pathology in a rotenone-induced mouse model of Parkinson's disease. Neurobiol Dis. 2020;135:104352.
[9] Scott GD, Lim MM, Drake MG, et al. Onset of skin, gut, and genitourinary prodromal Parkinson's disease: a study of 1.5 million veterans. Mov Disord. 2021;36(9):2094-2103.
[10] Nolano M, Caporaso G, Manganelli F, et al. Phosphorylated α-synuclein deposits in cutaneous nerves of early parkinsonism. J Parkinsons Dis. 2022;12(8):2453-2468.
[11] Braak H, Del Tredici K, Rüb U, et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol Aging. 2003;24(2):197-211.
[12] Ding XB, Wang XX, Xia DH, et al. Impaired meningeal lymphatic drainage in patients with idiopathic Parkinson's disease. Nat Med. 2021;27(3):411-418.
[13] Peelaerts W, Bousset L, Van Der Perren A, et al. α-Synuclein strains cause distinct synucleinopathies after local and systemic administration. Nature. 2015;522(7556):340-344.
[14] Li Y, Wang T, Meng L, et al. Novel naturally occurring autoantibodies attenuate α-synuclein pathology in a mouse model of Parkinson's disease. Neuropathol Appl Neurobiol. 2023;49(1):e12860.
张振涛实验室
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通讯作者：张振涛教授，武汉大学人民医院神经内I科副主任医师，湖北省神经精神疾病研究所副所长，武汉大学泰康医学院独立PI，中组部青年千人，国务院特殊津贴专家，主要研究方向神经退行性疾病的发病机制，以第一/通讯作者在Cell及其子刊, Nature Medicine, Nature Structural & Molecular Biology, Molecular Neurodegeneration, Brain等杂志发表研究成果数十项。
