脑影像学能够反映潜在脑病理生理学的特征，但是在既往的帕金森病研究中T1加权、QSM和R2*图像的诊断价值被低估。为基于脑影像学信息建立帕金森病诊断模型，这项前瞻性诊断研究收集了2014 年 8 月至 2019 年 8 月招募的123例帕金森病患者和121例健康对照者的高分辨率T1加权成像、R2*成像及定量磁敏感成像数据，并从中提取了1408种脑影像学特征，应用数据驱动的特征选择来识别区分帕金森病和和正常对照的有意义的特征，构建了帕金森病诊断模型。该模型共含36种以黑质脑铁沉积为核心的脑影像组学标记物，主要为皮质下铁分布异常（尤其在黑质中）、结构紊乱（颞下回、中央旁回、楔前回、岛叶和中央前回）和皮质下纹理错位细胞核（尾状核、苍白球和丘脑）等，其诊断准确性达81.1±8.0%。进一步以含有帕金森病和对照者共106人的测试集进行模型验证，其结果显示该模型的准确性为78.5 ± 2.1%。同时在鉴别早期和未用药帕金森病患者时预测准确率分别为80.3±7.1%和79.1±6.5%，中晚期和进行药物治疗帕金森病患者的诊断准确率分别为80.4±6.3% 和 82.9±5.8%，震颤主导和非震颤主导帕金森病的预测准确度分别为79.8 ± 6.9%和79.1 ± 6.5%。综上这种基于多种组织特异性的磁共振成像构建的脑影像组学模型具有诊断帕金森病的能力。
https://orcid.org/0000-0003-2313-4477 (Xiao-Jun Guan); https://orcid.org/0000-0003-0145-7558 (Min-Ming Zhang); https://orcid.org/0000-0002-0127-2812 (Xiao-Jun Xu)
迄今为止，尚无能够阻止或延缓以帕金森病为特征的多巴胺能神经元丧失的有效治疗方法。最近在阿尔茨海默病啮齿动物模型中观察到，α7烟碱型胆碱能受体和σ1受体（α7-nAChR）和sigma-1受体之间的相互作用可以调节与帕金森病病理生理机制相关的神经炎症。为了解同时给予α7烟碱型胆碱能受体激动剂PHA 543613和σ1受体激动剂PRE-084对6-羟基多巴胺诱导的帕金森病模型大鼠的影响，实验给予帕金森病模型大鼠PHA 543613+PRE-084干预至伤后14天。纹状体中多巴胺转运蛋白密度和黑质中酪氨酸羟化酶免疫反应评估结果显示，PHA/PRE治疗可诱导多巴胺能神经元的部分保护（15-20％）。同时纹状体中的18 kDa易位蛋白密度和神经胶质纤维酸性蛋白染色，以及黑质中的CD11b和神经胶质纤维酸性蛋白染色结果显示，这种双重疗法降低了6-羟基多巴胺损伤后的神经胶质激活程度。表明α7-nAChR和σ1-R共同作用可以通过调节小胶质细胞活化来促进黑质纹状体多巴胺能神经元的部分恢复。
https://orcid.org/0000-0003-1865-8380 (Sylvie Chalon)
胶质细胞在信号传导、能量代谢、细胞外离子稳态和中枢神经系统神经保护中起重要的作用；然而能详细阐释神经胶质细胞外泌体对中枢神经系统健康和疾病潜在影响的研究则较少见。实验以深度RNA转录组测序鉴定星形胶质细胞和小胶质细胞外泌体中的表达基因。（1）KEGG分析结果表明，来源于星形胶质细胞和小胶质细胞的外泌体中富集的通路与阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等神经退行性疾病的有关。GO分析显示星形胶质细胞外泌体特异性富集的基因参与细胞外泌体、线粒体、生长因子活性，而小胶质细胞外泌体特异性富集的基因参与外泌体和线粒体相关功能；（2）蛋白相互作用网络结合中枢基因筛选的结果显示，星形胶质细胞外泌体更多通过代谢平衡和泛素依赖蛋白平衡影响神经退行性疾病的差异，而小胶质细胞外泌体更多通过免疫炎症和氧化应激影响神经退行性疾病。虽然两者存在明显差异，但都与UBB、HSPA8等中枢基因有关。其中，UBB可能在神经退行性疾病中发挥免疫调节、炎症抑制、蛋白分解代谢、细胞内蛋白质转运、外泌体和氧化应激等多重调节的关键作用；（3）实验结果揭示了神经胶质细胞外泌体在神经退行性疾病中的临床意义。实验于2018年1月2日经南通大学动物伦理委员会批准（批准号S20180102-152）。
https://orcid.org/0000-0001-8598-0922 (Song-Lin Zhou)
2型糖尿病患者常出现认知功能障碍和脑结构异常，基于常规磁共振的脑萎缩和病变指数可评估常见的脑部变化及其与认知功能的相关性，因而其也可能用于反映2型糖尿病相关的全脑结构变化。（1）为证实这一假设，试验在2014年1月至2016年12月南华大学附属第一医院招募了136例（男64，女72）2型糖尿病患者以及健康体检者，年龄55-86岁，进行常规磁共振扫描及脑萎缩和病变指数评价；（2）结果显示，2型糖尿病合并认知障碍的脑萎缩和病变指数总分和亚类评分均高于健康体检对照组，但非2型糖尿病合并认知障碍组和2型糖尿病合并认知障碍组只有灰质病变和皮质下扩张血管周间隙评分存在差异。校正年龄后，脑萎缩和病变指数评分仍具有识别2型糖尿病合并认知障碍患者的能力；（3）提示基于磁共振T1加权成像和T2加权成像序列的脑萎缩和病变指数有诊断2型糖尿病合并认知障碍的临床价值，其中灰质病变-皮质下扩张血管周围间隙可能是2型糖尿病合并认知障碍的潜在影像学标志。试验于2013年11月9日经南华大学伦理委员会批准（批准号USC20131109003），并于2019年6月27日在中国临床试验注册中心进行回顾性注册（注册号ChiCTR1900024150）。
https://orcid.org/0000-0003-0498-3078 (Shi-Nong Pan)
既往研究发现，ATP–P2X4受体信号传导通路可介导NLRP3炎性小体的活化，而炎性小体又可能在糖尿病肾病中促进肾间质炎症的发生。由于炎症也在帕金森病的发生中起重要的作用，因此实验假设ATP–P2X4受体信号传导通路可能参与帕金森病中NLRP3炎性小体的激活。实验以黑质致密部立体定向注射6-羟基多巴胺建立了帕金森病雄性大鼠模型，发现其P2X4受体和NLRP3炎性小体成分（白细胞介素1β和白细胞介素18）被激活。而侧脑室注射选择性P2X4受体拮抗剂5-BDBD或以siRNA敲低P2X4受体表达则可抑制NLRP3炎性小体的活化，并减轻多巴胺能神经变性和神经炎症反应。提示ATP–P2X4受体信号传导通路能介导NLRP3炎性小体的活化，调节胶质细胞的激活、多巴胺能神经变性、铁代谢以及α-突触核蛋白和多巴胺的水平。这些发现揭示了ATP–P2X4轴在帕金森病发生中新的作用，从而为帕金森病的治疗提供新的靶点。实验于2015年3月5日经青岛大学动物伦理委员会批准（批准号QYFYWZLL 26119）。该研究已于2015年3月5日获得中国青岛大学动物伦理委员会批准（批准号QYFYWZLL 26119）。
https://orcid.org/0000-0003-2591-467X (An-Mu Xie)
髓细胞触发受体样蛋白2基因（TREML2）是一个新发现的阿尔茨海默病（AD）的易感基因，它编码一个小胶质细胞炎症相关的受体。到目前为止，小胶质细胞TREML2在阿尔茨海默病条件下的神经炎症中的潜在作用仍不清楚。实验利用Western blot研究了阿尔茨海默病转基因模型APP/PS1小鼠大脑中TREML2水平在疾病进展过程中的动态变化。随后，采用脂多糖刺激原代小胶质细胞以及慢病毒介导的TREML2过表达和敲低策略，探讨小胶质细胞TREML2在阿尔茨海默病条件下神经炎症中的作用。用酶联免疫吸附法检测小胶质细胞培养液中炎症细胞因子白细胞介素1β、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α的蛋白水平。以Western blot检测含NLR家族PYRIN域蛋白3（NLRP3）和小胶质细胞极化标志物诱导型一氧化氮合成酶、CD206和精氨酸酶1的蛋白水平。结果显示，在疾病发展过程中，APP/PS1小鼠脑中TREML2的蛋白水平逐渐增加。在初级小胶质细胞中，脂多糖刺激导致了炎症细胞因子的释放。TREML2过量表达后，脂多糖诱导的小胶质细胞释放的炎性细胞因子增强，TREML2敲低后则减弱。小胶质细胞M1型极化标志物诱导型一氧化氮合成酶的蛋白水平因脂多糖刺激而增加，并因TREML2的过表达而进一步增强，而因TREML2的敲低而得到改善。同时，原代小胶质细胞中M2型极化标志物CD206和ARG1的蛋白水平因TREML2过表达而降低，因TREML2敲低而升高。脂多糖增加了原代小胶质细胞中NLRP3的蛋白水平。脂多糖诱导的NLRP3的增加因TREML2过表达进一步提高，并被TREML2敲低所缓解。总之，实验证明TREML2通过调节小胶质细胞的极化和NLRP3炎症体的激活来调节炎症。这些发现揭示了TREML2调节小胶质细胞炎症的机制，因而TREML2可能成为阿尔茨海默病治疗的新标靶。
https://orcid.org/0000-0003-4170-1156 (Teng Jiang); https://orcid.org/0000-0001-7803-5367 (Ying-Dong Zhang)
近年来逐渐有证据指出炎症性肠病(IBD)和帕金森病(PD)之间存在相似的发病机制和密切相关的发病风险，然而流行病学的结果却说法不一。为此，文章系统评价了炎症性肠病与帕金森病发病风险之间的关系。(1)作者检索了PubMed，EMbase和Cochrane数据库建库到2019-10关于帕金森病或炎症性肠病的观察性研究，最终纳入9项观察性研究，包括12,177,520例患者，各文献的NOS评分均未提示高偏倚风险。(2)经过调整混杂因素和剔除异质性文献后分析发现，炎症性肠病和帕金森病的总体关联风险显著高于一般人群(调整后RR=1.24，95%CI: 1.15-1.34，P < 0.001)。(3)发病时序关系的荟萃分析结果显示，在帕金森病诊断前(校正的HR=1.26，95%CI: 1.18-1.35；P < 0.001)或帕金森病诊断后(校正的RR=1.40，95%CI: 1.20-1.80，P < 0.001)，患者炎症性肠病的发生率明显增高。排除1项异质性研究后发现，溃疡性结肠炎(校正的HR=1.25，95%CI: 1.13-1.38，P < 0.001)或克罗恩病(校正的HR=1.33，95%CI: 1.21-1.45，P < 0.001)患者同时发生帕金森病的合并风险显著增加。(4)亚组分析显示，在特定性别的分析中未观察到男性(校正的HR=1.23，95%CI: 1.10-1.39)和女性(校正的HR=1.26，95%CI: 1.10-1.43)之间存在显著的风险差异，但老年（> 65岁）炎症性肠病患者(校正的HR=1.32，95%CI: 1.17-1.48)可能比年轻（≤65岁）炎症性肠病患者(校正的HR=1.24，95%CI: 1.08-1.42)有更高的帕金森病发病风险。未接受抗肿瘤坏死因子α或硫唑嘌呤治疗的炎症性肠病患者发生帕金森病的风险明显增高(校正的HR=1.6，95%CI: 1.2-2.2)。(5)现有的观察性研究证据表明，炎症性肠病与帕金森病之间在发病风险和时间方面存在一定的相关性，炎症性肠病可能会适度增加帕金森病的风险，老年炎症性肠病患者（> 65岁）是帕金森病的高危人群，且与性别因素无关，炎症性肠病患者早期抗炎治疗可能会降低这一风险，文章结果高度提示了亟需对炎症性肠病患者制定帕金森病的个体化筛查策略。但由于文章中纳入的研究大多为观察性研究，因此未来还需要更多的随机对照试验来证实炎症性肠病与帕金森病的确切患病关联。
https://orcid.org/0000-0003-0313-3434 (Ren-Shi Xu); https://orcid.org/0000-0001-9003-0489 (Zheng-Bing Xiang)
有研究发现，主要组织相容性复合体Ⅰ类(MHC-I)作为一种重要的抗原提呈蛋白在黑质区多巴胺能神经元中有表达，提示其可能参与帕金森病的发生与发展。然而，氧化应激诱导帕金森病发病是否通过MHC-I途径呢？实验采用PCR与Western blot法检测MPP+处理的SH-SY5Y细胞和MPTP帕金森病模型中的多巴胺能神经元MHC-I的表达，发现两种模型中均可表达MHC-I；为了检测MHC-I的表达是否能诱导细胞毒性T细胞浸润，我们利用免疫荧光染色法检测MPTP模型的小鼠黑质区细胞毒性CD8+T细胞浸润情况，发现随着MHC-I表达CD8+T细胞浸润增加；通过向MPTP模型小鼠黑质注射抑制MHC-I表达的腺病毒，随着MHC-I表达减少CD8+T细胞浸润也显著减少，并且多巴胺能神经元凋亡也随之减少；为了进一步研究氧化应激诱导MHC-I呈递的分子机制，实验使用特异性siRNA抑制了PINK1的表达，发现MPP+处理的SH-SY5Y细胞中MHC-I的呈递更多。上述数据说明，MPP+/MPTP诱导的氧化应激可触发MHC-I呈现和自身免疫激活，使多巴胺能神经元易受免疫细胞攻击导致凋亡，这可能是氧化应激诱导帕金森病发病的机制之一，而PINK1在氧化应激诱导MHC-I呈递中具有潜在神经保护作用。
https://orcid.org/0000-0001-6713-0000 (Shi-Zhong Zhang)
自噬诱导剂雷帕霉素对帕金森病有神经保护作用，但作用机制尚不明确。铁死亡是一种非典型的细胞死亡方式，其在帕金森病的病理机制中起着重要作用。为探讨帕金森病中雷帕霉素与铁死亡之间的联系，实验以雷帕霉素干预1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶诱导的帕金森病小鼠模型和1-甲基-4-苯基吡啶离子诱导的帕金森病细胞模型。结果显示，雷帕霉素可有效改善帕金森病模型小鼠的行为学表现，减少黑质致密部多巴胺神经元的丢失和铁死亡相关指标谷胱甘肽过氧化物酶4、溶质载体家族7成员11、谷胱甘肽、丙二醛和活性氧的表达。雷帕霉素可以提高帕金森病细胞模型的存活率，并减少的铁死亡。铁死亡诱导剂RSL3和自噬抑制剂3-MA对雷帕霉素的神经保护作用有拮抗作用。因此，通过激活自噬来抑制铁死亡是雷帕霉素对PD发挥神经保护作用的机制。调节铁死亡和自噬可能成为帕金森病药物治疗的干预靶点。
https://orcid.org/0000-0002-5794-9634 (Yunfu Wang); https://orcid.org/0000-0002-2860-3685 (Jing Zhu)
最近有研究证实补体因子CR1的表达与磷酸化tau的丰度及阿尔茨海默病易感性有关。然而，CR1在Tau蛋白相关神经退行性疾病中的确切作用尚不清楚。（1）此次实验首先发现Crry基因主要在小胶质细胞中表达。相比于野生型小鼠，P301S小鼠大脑皮质和海马中Crry表达水平显著升高，且Tau蛋白磷酸化水平(AT8、苏氨酸231和丝氨酸262磷酸化位点)和主要的Tau蛋白激酶糖原合成酶激酶3β和细胞周期依赖性激酶5显著升高。（2）紧接着通过慢病毒转染短发夹RNA沉默Crry基因的表达，发现Crry沉默显著降低了Tau蛋白磷酸化水平和糖原合成酶激酶3β和细胞周期依赖性激酶5激酶的活性。Crry沉默减轻了P301S小鼠的神经元凋亡，改善其认知功能缺陷。还发现Crry沉默调控P301S小鼠的神经炎症(白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α和白细胞介素6)水平和补体成分(C3和C3b)的水平。（3）结果说明Crry可通过调节tau蛋白病变小鼠模型中的神经炎症和补体系统来减轻tau蛋白磷酸化而改善其认知功能。
https://orcid.org/0000-0001-8468-876X (Xi-Chen Zhu)
GM2神经节苷脂病是由β-己糖胺酶A（HexA）酶缺乏引起的严重遗传性神经退行性疾病，导致GM2神经节苷脂在神经元中积聚。（1）实验使用双顺反子慢病毒载体分析了由P2A肽的核苷酸序列（HEXA-HEXB）的HexAα和β亚基基因cDNA双顺反子慢病毒载体介导的基因疗法治疗GM2神经节苷脂病的有效性和安全性；（2）在HEK293T细胞和人脐带血单个核细胞（hUCBMCs）的培养物中分析了含有HEXA-HEXB基因盒的双顺反子构建体的功能；（3）结果表明，与天然细胞的条件培养基相比，基因修饰的HEK293T-HEXA-HEXB和hUCBMCs-HEXA-HEXB的条件培养基中HexA的酶活性分别提高了23和8倍；（4）免疫印迹分析表明，hUCBMCs-HEXA-HEXB分泌了完全分离的HEXA和HEXB蛋白，以及一个未切割的蛋白，其中含有通过P2A肽连接的HEXA + HEXB；（5）向Wistar大鼠静脉内注射转基因的hUCBMCs-HEXA-HEXB后第6和9天，其血浆HexA的酶活性明显增加2.5和3倍，免疫器官脾、胸腺、骨髓、淋巴结的活细胞数量保持不变；(6)体外和体内实验显示了编码由P2A肽的核苷酸序列分隔的HEXA和HEXB基因的cDNA的双顺反子遗传构建体可以恢复GM2神经节苷脂病患者中枢神经系统中缺失酶的活性。静脉内给予HexA过表达的hUCBMC是治疗GM2神经节苷脂病的一种有前途的方法。
https://orcid.org/0000-0002-9427-5739 (Albert A. Rizvanov)
氢具有治疗阿尔茨海默病的潜力，但既往研究使用的是立体定向注射这一侵入性方法来给予活性氢，在实际临床应用上存在限制。实验设计给3×Tg-AD小鼠富氢水替代饮用水的方式进行干预，7个月后进行观察，富氢水能减少阿尔茨海默病模型小鼠突触损失和神经元死亡，并抑制海马中老年斑并降低Tau的过度磷酸化和神经原纤维缠结的产生，同时改善小鼠的大脑能量代谢障碍和肠道菌群平衡，调节小鼠脑内的炎症反应。初步显示了富氢水作为一种有效的氢供体，治疗阿尔茨海默病模型小鼠的作用。实验于2014年10月12日经深圳大学单位伦理委员会批准（批准号SYXK 2014-0140）。
https://orcid.org/0000-0003-4907-074X (Xiu-Bo Du)
大量研究表明，阿尔茨海默病和遗忘型轻型认知功能障碍患者存在脑功能连接异常，但大多是基于传统的静息状态功能连接，忽略了全脑的瞬时连接模式。此次病例-对照研究使用了一种新的动态功能连接方法来寻找阿尔茨海默病和遗忘型轻型认知功能障碍患者的异常情况。基于功能磁共振成像数据计算动态功能连接强度，然后使用支持向量机（一种机器学习算法）进行分类，最后获得对分类贡献最大的大脑区域和大脑网络。结果显示正常人、遗忘型轻型认知功能障碍和阿尔茨海默病左楔前叶、默认网络和背侧注意网络的动态功能连接强度差异。这些异常特征有望成为阿尔茨海默病早期诊断的影像标志物。
https://orcid.org/0000-0002-4598-714X (Xi Zhang)
阿尔茨海默病受到遗传因素的影响。既往研究发现，谷胱甘肽 S-转移酶 omega-1基因多态性已被证实是阿尔茨海默病的遗传危险因素。实验通过遗传基因组学手段，借助BXD重组近交系小鼠海马组织的基因表达和基因型资料，解析了谷胱甘肽S-转移酶omega-1基因的表达调控，探寻了谷胱甘肽S-转移酶omega-1相关的阿尔茨海默病候选基因。结果发现，（1）在BXD 重组近交系小鼠海马组织中谷胱甘肽S-转移酶omega-1是受顺式调节基因座调控基因的控制。谷胱甘肽S-转移酶omega-1基因表达水平与尾壳核中的胶质酸性纤维蛋白水平、皮质灰质体积和海马苔藓纤维通路体积等中枢神经系统表型有关。（2）全基因组关联分析结果显示有2168种基因与谷胱甘肽S-转移酶omega-1存在较高相关性，且部分基因同时参与神经退行性疾病相关的重要生物学进程，其中部分谷胱甘肽S-转移酶omega-1的相关基因已被证实为阿尔茨海默病的易感基因，如APP、Grin2b、Ide和Psenen等。（3）为评估Gsto1和候选下游网络靶点的关系，进一步以Gsto1小干扰RNA转染星形胶质细胞，结果确认对Pa2g4的表达产生了影响。（4）结果表明Pa2g4可能是Gsto1的下游靶点，且谷胱甘肽S-转移酶omega-1很可能协同了这部分高相关基因和下游候选基因共同参与了阿尔茨海默病发生。
https://orcid.org/0000-0003-2363-0550 (Ying Chen); https://orcid.org/0000-0003-3669-5687 (Gang Chen)
神经退行性疾病的特征是大脑区域逐渐失去神经元，但神经退行性疾病进展的机制尚未完全阐明。这项观察性研究检测了路易体病和阿尔茨海默病患者纹状体尾状核和壳状核中的生化参数，从而拟分析氧化损伤和神经炎症与晚期神经变性的关系。同时进行了Spearman和Mantel-Cox分析，以分析氧化应激和神经炎症对疾病的进展和生存的影响。路易体病进展与纹状体中的多聚（ADP-核糖）和髓样细胞2水平上的触发受体呈正相关，表明依赖性细胞死亡与疾病进展有关。阿尔茨海默病的进展与纹状体中的7, 8 -二氢-8 -氧-2 -脱氧鸟苷（8-oxo-dG）和髓过氧化物酶水平呈负相关，表明淀粉样β蛋白（Aβ）进入线粒体并随后产生自由基导致的线粒体功能障碍可能参与了阿尔茨海默病的进展。研究还发现，发病年龄大与疾病进展更快有关。纹状体8-氧代-dG和髓过氧化物酶水平较低的患者在阿尔茨海默病中具有生存优势。
https://orcid.org/0000-0002-2120-8287 (Jinbin Xu)
长链非编码RNA HOTTIP具有抗炎作用，且可抑制氧糖导致的神经元凋亡，但其在帕金森病的作用尚待研究。（1）实验以1-甲基-4-苯基吡啶和1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶诱导建立SH-SY5Y和BV2细胞以及C57BL/6雄性小鼠帕金森病体外和体内模型。（2）在细胞学的体外模型中，转染sh-HOTTIP抑制HOTTIP表达后可见，过表达HOTTIP和FOXO1可促进SH-SY5Y细胞凋亡，BV2小胶质细胞活化，促炎性细胞因子表达以及核因子κB和NLRP3炎性小体激活；而过表达miR-615-3p则抑制MPP+诱导的神经细胞凋亡和小胶质细胞炎症反应，并减弱HOTTIP和FOXO1上调介导的神经损伤和炎症反应；（3）在体内模型中，下调HOTTIP可减轻帕金森病小鼠的运动神经功能障碍，并减轻黑质中神经元凋亡和小胶质细胞活化；（4）结果提示抑制HOTTIP可通过调节miR-615-3p/FOXO1抑制帕金森病模型神经元凋亡和小胶质细胞活化。实验于2018年6月经青岛大学附属医院伦理委员会批准（批准号UDX-2018-042）。
https://orcid.org/0000-0001-8902-6925 (Peng Sun)
退行性溃变假说认为，肌萎缩侧索硬化中神经肌肉接头和远端轴索的损害发生于疾病最早期，且既往的基础研究证实了神经肌肉接头存在早期损伤，但在临床实践中通常难以直接获得此种证据。此次前瞻性横断面研究招募了22例病程小于12个月且临床体征局限于上肢的早期肌萎缩侧索硬化患者，以及32名健康对照者，随访观察患者接收12个月重频电刺激的反应。结果可见，肌萎缩侧索硬化患者无自发电位变化的肌肉的重频电刺激波幅递减存在明显变化，同时重频电刺激波幅递减下降率越大，靶肌肉的复合肌肉动作电位波幅下降越大，越易出现失神经改变。提示重频电刺激变化可能在肌萎缩侧索硬化失神经前既已发生，且较高的重频电刺激波幅递减的肌萎缩侧索硬化患者下运动单位损害进展更为明显。试验于2017年8月24日经北京大学第三医院伦理委员会批准（批准号M2017198）。
https://orcid.org/0000-0001-5236-1914 (Jing-Yue Ma); https://orcid.org/0000-0002-6679-0864 (Dong-Sheng Fan)
轻度认知障碍是阿尔茨海默病的前兆。为探讨针刺治疗是否可改增强轻度认知障碍患者大脑功能，研究招募了11名健康者和11例轻度认知障碍患者，随后对轻度认知障碍患者进行了针刺治疗。应用功能性近红外光谱技术监测参与者工作记忆任务中前额叶皮质的氧和脱氧血红蛋白信号，对信号和基于激活图的分类以及时间特征进行统计分析。结果发现，针刺治疗可以改善患者的血流动力学反应，该变化与蒙特利尔认知评估量表测试得到的认知能力一致。同时，针刺治疗还可以增强轻度认知障碍患者前额叶皮质的激活以及连接性，且与健康人相当。这些结果表明，针刺可以用于治疗轻度认知障碍。
https://orcid.org/0000-0002-8528-4457 (Keum-Shik Hong)
既往研究已证实从中国芹菜中分离纯化出的化合物DL-3-正丁基苯酞可通过多种机制对脑缺血发挥保护作用，已被批准用于急性缺血性脑卒中的临床治疗。最近，有研究显示DL-3-正丁基苯酞对帕金森病也有治疗潜力，但其具体机制不明。实验以连续28d腹腔注射鱼藤酮建立帕金森病大鼠模型，在14-28d时灌胃DL-3-正丁基苯酞进行治疗。结果发现DL-3-正丁基苯酞能明显减轻鱼藤酮诱导的帕金森病大鼠运动障碍，抑制黑质中多巴胺能神经元丢失以及α-突触核蛋白的聚集，同时减少黑质内铁沉积以及血浆中的铁含量，且这一功能是通过改变转铁蛋白、储铁蛋白轻链、铁转运蛋白等铁代谢相关蛋白的表达来实现的。DL-3-正丁基苯酞还能抑制帕金森病大鼠黑质中的氧化应激并保护线粒体。表明DL-3-正丁基苯酞可通过抑制帕金森病大鼠黑质区铁沉积、氧化应激及多巴胺能神经元铁死亡，减轻其运动障碍。
https://orcid.org/0000-0001-8302-3117 (Qian-Qian Luo)
经颅直流电刺激已被证明可在临床前阶段改善阿尔茨海默病的记忆和认知功能，但既往研究仅在刺激后即刻进行检测，其长期影响尚不可知。实验对处于阿尔茨海默病临床前阶段的鼠龄为26周APP/PS1小鼠进行10次经颅直流电刺激或假刺激。治疗后6周，与接受假刺激的小鼠相比，经颅直流电刺激的小鼠在Morris水迷宫测试中逃逸潜伏期和路径更短，越过平台的次数更多，在目标象限中停留的时间更长；在新物体识别和新物体定位测试中辨别率和定位指数更高。同时经颅直流电刺激还能降低小鼠海马组织中Aβ42和星形胶质细胞活化的标志物胶质纤维酸性蛋白水平，并增加神经元标志物NeuN 水平。表明经颅直流电刺激可改善APP/PS1小鼠在临床前阶段的学习记忆和组织病理状态，且其效果至少持续了6周。
https://orcid.org/0000-0001-5590-4275 (Hui-Zhong Wen); https://orcid.org/0000-0002-2971-7529 (Xue-Long Tian)
SOCS1/JAK2/STAT3轴与肿瘤的生长进展密切相关，并在多种疾病中参与炎症细胞因子的分泌，但在蛛网膜下腔出血中SOCS1/JAK2/STAT3轴的作用尚待研究。实验首先将自体血注入视交叉池建立蛛网膜下腔出血大鼠模型，并以小干扰JAK2/STAT3 RNA与过表达JAK2/STAT3进行干预。结果发现①蛛网膜下腔出血模型大鼠脑组织中JAK2、STAT3表达上调，SOCS1表达下调，并在蛛网膜下腔出血诱导后48h达到峰值；同时JAK2和SOCS1的相互作用减弱，而JAK2和STAT3的相互作用增强；②Si-JAK2和Si-STAT3可缓解蛛网膜下腔出血后皮质神经元细胞凋亡和坏死、血脑屏障破坏、脑水肿以及认知功能障碍，同时下调JAK2，STAT3的磷酸化水平和总水平，并上调SOCS1水平，而Over-JAK2和Over-STAT3则能产生相反的效果，两者均能加重蛛网膜下腔出血引起的早期脑损伤；③Si-JAK2和Si-STAT3还可抑制M1型小胶质细胞转化和促炎因子(诱导型一氧化氮合酶、白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α)的释放，同时也增加抗炎因子(精氨酸酶1、白细胞介素10、白细胞介素4)的释放；④然后以氧血红蛋白刺激的原代神经元模拟体外蛛网膜下腔出血，并以JAK2抑制剂AG490进行干预，结果同样验证了抑制JAK2和STAT3表达介导的神经元保护作用；⑤表明SOCS1/JAK2/STAT3轴可通过诱导炎症反应在体内外参与蛛网膜下腔出血后的早期脑损伤。动物实验于2017年5月24日经安徽医科大学和中国科学技术大学附属第一医院动物伦理委员会批准，批准号LLSC-20180202。
https://orcid.org/0000-0001-8508-567X (Chao-Shi Niu)
未经保护的耳朵最容易受到爆炸后的伤害；尽管爆炸暴露受害者的鼓膜穿孔与创伤性脑损伤之间存在关联，但是人们对暴露于耳道的冲击波是否会导致创伤性脑损伤尚不甚了解。实验将大鼠耳道暴露于单一冲击波（0-30 psi）条件下，通过组织学和行为学结果评估脑损伤程度。（1）爆炸暴露不仅导致鼓膜穿孔，而且使大脑发生神经病理学改变，包括c-Fos表达增加，慢性神经炎症反应以及神经元凋亡；（2）爆炸引起的损伤不仅限于最靠近爆炸源的脑干，而且还影响了包括涉及认知功能的前脑，包括海马、杏仁核和缰核; （3）耳道暴露于冲击波的大鼠表现出长期的神经功能缺损，包括暴露后2个月在野外测试中出现焦虑的迹象，以及暴露后12个月在8臂水迷宫中的学习和记忆受损; （4）这些结果表明，无保护的耳道为爆炸波引起创伤性脑损伤提供了场所。
https://orcid.org/0000-0002-3944-4624 (Hong Zhu); https://orcid.org/0000-0003-0453-6921 (Yi Pang)
有研究指出，黑质多巴胺神经元中神经营养因子的过表达是逆转帕金森病黑质纹状体多巴胺系统神经变性的有前途的方法。实验旨在了解神经降压素-多聚体纳米颗粒系统介导人脑多巴胺神经营养因子的表达是否可以逆转6-羟基多巴胺诱导的多巴胺神经元损伤。（1）3种电子显微镜技术显示，表达人脑多巴胺神经营养因子基因的神经降压素-多聚体纳米颗粒尺寸为20-150 nm，并且此类纳米颗粒能够在体外表达可分泌的人脑多巴胺神经营养因子；（2）动物实验进一步在大鼠6-羟基多巴胺诱导黑质纹状体系统损伤后第21天将该纳米颗粒注射入黑质致密部，发现多巴胺神经元中可检测到人脑多巴胺神经营养因子，在整个实验过程中黑质致密部和纹状体中其水平保持恒定；（3）人脑多巴胺神经营养因子转染后黑质致密部和纹状体中酪氨酸羟化酶阳性（TH+）黑质细胞群和TH+纤维密度增加，并伴随着βIII微管蛋白和与生长相关的蛋白43磷酸化S41（GAP43p），以及多巴胺及其分解代谢产物水平的增加，苯丙胺诱导的大鼠旋转行为，以及自发运动和非运动行为明显改善；（4）说明神经降压素-多聚体纳米颗粒系统介导人脑多巴胺神经营养因子对帕金森病黑质纹状体多巴胺系统起到了神经营养作用，纳米颗粒介导的人脑多巴胺神经营养因子基因递送有潜力用于帕金森病的治疗。
https://orcid.org/0000-0002-2934-8380 (Daniel Martinez-Fong)
与许多其他神经退行性疾病一样，朊病毒疾病是一类与能量损失、轴突变性和线粒体功能障碍相关的致命人类和动物疾病。轴突变性是朊病毒疾病神经变性的早期标志，而SARM1是触发这一病理过程的蛋白。实验发现SARM1耗竭或功能障碍突变可防止PrP106-126诱导的NAD+缺失、轴突变性和线粒体功能障碍。补充NAD+可挽救朊病毒引发的轴突变性和线粒体功能障碍，而SARM1过表达则抑制了这种保护作用。在PrP106-126干预的N2a细胞中补充NAD+、耗竭SARM1或表达和功能失调的SARM1(S548A)突变均会阻止神经元凋亡并提高细胞存活率。上述结果提示，由PrP106-126神经毒性肽引发的轴索变性和线粒体功能障碍部分依赖于SARM1的NADase活性，因而SARM1有望成为治疗朊病毒疾病的潜在靶点。
https://orcid.org/0000-0001-5175-7589 (Li-Feng Yang); https://orcid.org/0000-0003-1566-5745 (Xiang-Mei Zhou)
长期规律运动已被证明可降低阿尔茨海默病的风险。作者前期研究已发现特异性表达于星形胶质血管旁突起上的水通道蛋白4是胶质淋巴清除的关键功能蛋白，具有延缓阿尔茨海默病进程的作用。但是水通道蛋白4调控的胶质淋巴清除功能是否参与运动治疗阿尔茨海默病具有时效性尚不可知。此次实验发现3月龄APP/PS1小鼠进行为期2个月的自主运动后，其大脑Aβ负荷、神经胶质激活、血管周围水通道蛋白4 错误定位、胶质淋巴运输损伤、突触蛋白丢失以及学习和记忆障碍均明显减轻；而水通道蛋白4极性和胶质淋巴转运功能已明显损伤的7月龄APP/PS1小鼠经2个月的自主运动后上述指标没有明显变化。与年龄匹配的APP/PS1相比，AQP4基因敲除的APP/PS1小鼠存在更严重的胶质淋巴功能损害、Aβ斑块沉积和认知障碍，且运动干预后无改善。提示水通道蛋白4胶质淋巴清除功能是运动延缓阿尔茨海默病发生的神经生物学基础。
https://orcid.org/0000-0001-5528-9102 (Ming Xiao)
熊果苷能有效改善帕金森病表现：基于腺苷受体和环状单磷酸腺苷的作用
基底神经节腺苷能信号和多巴胺能信号的拮抗性交流表明，抑制腺苷A2A受体-环磷酸腺苷通路可恢复多巴胺的传递，从而减轻帕金森病的运动症状。熊果苷是一种天然糖苷，具有抗氧化、抗炎和神经保护作用，是否有可能减轻帕金森病症状？此次实验旨在验证其作用及机制。实验给予瑞士白化病小鼠连续4d腹腔注射1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶诱导建立帕金森病模型，同时腹腔注射熊果苷（50和100 mg/kg）7d。结果显示， 熊果苷可明显减轻帕金森病模型小鼠大脑黑质和纹状体中脂质过氧化、亚硝化应激和炎症水平，降低内源性抗氧化剂的活性，减少多巴胺、3,4-二羟基苯基乙酸、高香草酸和γ-氨基丁酸水平，减轻纹状体中的神经变性，同时减少旷场测试、僵直测试、爬杆测试和转杆测试的异常运动表现，且其效果与美多巴（madopar）接近。而腹腔注射A2AR激动剂CGS21680（0.5 mg/kg）可减弱熊果苷的作用，而注射腺苷酸环化酶激动剂forskolin（3 mg/kg）则能增强熊果苷介导的改善。表明熊果苷通过抑制腺苷A2A受体功能以及增强环磷酸腺苷的作用可改善帕金森病的表现。实验于2019-11-17经动物伦理委员会（1616/PO/Re/S/12/CPCSEA）批准，批准号IAEC/2019/010。
https://orcid.org/0000-0002-1589-1542 (Jie Zhao); https://orcid.org/0000-0001-6697-544X (Manish Kumar); https://orcid.org/0000-0001-7087-7615 (Jeevan Sharma); https://orcid.org/0000-0002-0157-2719 (Zhihai Yuan)
拉莫三嗪是一种广泛用于治疗癫痫的药物。新的临床证据表明，拉莫三嗪能改善阿尔茨海默病患者的认知功能，然而其分子机制尚不明朗。此次实验对5月龄APP/PS1阿尔茨海默病小鼠模型连续3个月每天灌胃30 mg/kg拉莫三嗪，发现拉莫三嗪能明显改善模型小鼠的空间认知功能，减轻大脑内突触和神经细胞的损伤，同时减轻大脑中淀粉样蛋白β水平、tau过度磷酸化和神经炎症。进一步高通量RNA测序证实，拉莫三嗪治疗阿尔茨海默病的作用可能通过调节大脑中Ptgds，Cd74，Map3k1，Fosb和Spp1基因的表达而实现。实验进一步揭示了拉莫三嗪治疗阿尔茨海默病的分子机制，并认为拉莫三嗪可能是治疗阿尔茨海默病的潜在药物。
长链非编码RNA可通过介导神经炎症和凋亡参与创伤性脑损伤后的多种病理生理过程。HOXA11-AS是lncRNA家族成员之一，有研究显示其可参与多种炎症反应，但其是否也在创伤性脑损伤中发挥作用尚不可知。为此，（1）实验建立自由落体打击创伤性脑损伤大鼠模型，并于造模前2周在脑室注射LV-HOXA11-AS。结果显示，HOXA11-AS过表达可加剧创伤性脑损伤大鼠神经功能缺损，增加脑含水量以及细胞凋亡，促进炎性因子白细胞介素1β、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α的分泌，同时促进星形胶质细胞和小胶质细胞的活化；（2）以100 ng/mL脂多糖诱导小胶质细胞24h构建体外模型，以pcDNA-HOXA11-AS，miR-124-3p模拟物或sh-中期因子转染细胞。发现HOXA11-AS可抑制miR-124-3p表达，增强中期因子表达和TLR4-核因子κB通路的活化。此外，脂多糖可增强小胶质细胞诱导的星形胶质细胞的炎症反应。过表达miR-124-3p或下调中期因子则可抑制小胶质细胞的活化和星形胶质细胞的炎症反应。然而，miR-124-3p介导的抗炎作用能被HOXA11-AS过表达所逆转；（4）结果提示HOXA11-AS可通过调节miR-124-3p-中期因子轴加重创伤性脑损伤后神经炎症。实验于2019年2月4日经西南医科大学动物伦理委员会的批准（批准号SMU-2019-042）。
https://orcid.org/0000-0003-3979-3696 (Jian You)
淀粉样β蛋白的细胞外聚集和细胞内Tau缠结是阿尔茨海默病的两个主要致病标志和关键因素。淀粉样β蛋白和Tau之间的线性相互作用已在多个模型中得到证实：淀粉样β蛋白通过一个复杂的机制诱导Tau超磷酸化，但参与这一线性过程的主要因素仍不清楚。实验发现淀粉样β蛋白通过激活JNK激酶调节Tau的高磷酸化和毒性。重要的是，淀粉样β蛋白的毒性依赖于Tau的过度磷酸化；低磷酸化的Tau突变体对淀粉样β蛋白的毒性是绝缘的。令人震惊的是，Tau的积累可以相互干扰淀粉样β蛋白的降解，与淀粉样β蛋白降解酶，如dNep1，3，dMmp2，dNep4和dIDE的减少相关。研究结果表明，淀粉样β蛋白和Tau协同加速阿尔茨海默病的进展，这可以考虑作为未来阿尔茨海默病治疗的联合标靶。
https://orcid.org/0000-0003-4116-7934 (Yun-Peng Huang); https://orcid.org/0000-0002-6585-9284 (Bing Zhou); https://orcid.org/0000-0002-3065-5599 (Jia-Rui Wu)
淀粉样蛋白β寡聚体而非淀粉样蛋白β单体被认为是阿尔茨海默病的主要引发因子，既往研究显示，假设针对淀粉样蛋白β寡聚体的重组Aβ3-10基因疫苗p(Aβ3-10)10-MT疫苗具有治疗阿尔茨海默病的潜力。为此，实验以左后肢肌肉电穿孔以p(Aβ3-10)10-MT疫苗免疫APP/PS1/tau三转基因阿尔茨海默病小鼠，结果显示该疫苗可更有效地减少大脑皮质和海马中淀粉样蛋白β寡聚体水平和斑块沉积，降低不同类型tau蛋白的水平，减少突触蛋白丢失，并保护突触功能，同时减少神经元的缺失，减轻小鼠的空间记忆障碍，且不会引发脑出血。因而这种新型的DNA疫苗可安全有效治疗阿尔茨海默病的潜力。
https://orcid.org/0000-0002-6923-5364 (Le Qu)
