淀粉样β蛋白诱导的神经细胞死亡是阿尔茨海默病认知能力下降的原因之一。橘核对包括帕金森病和亨廷顿病在内的神经退行性疾病有多种有益作用，但其对阿尔茨海默病的作用仍未阐明。实验首先研究了橘核提取物对淀粉样β蛋白诱导的 PC12 细胞凋亡的抗凋亡和自噬作用。橘核提取物通过激活自噬降低 Bax/Bcl-2 比率，从而保护 PC12 细胞免受淀粉样β蛋白诱导的凋亡。体外生物层干涉测量法证实橘核提取物能结合淀粉样β蛋白，并能在转基因秀丽隐杆线虫体内模型中抑制淀粉样β蛋白诱导的病理变化。橘核提取物对有遗传缺陷的秀丽隐杆线虫的神经保护作用依赖于自噬。最重要的是，橘核提取物能改善 3xTg阿尔茨海默病小鼠的认知障碍、神经元损伤和减轻淀粉样β蛋白负荷。这些结果表明橘核提取物通过激活自噬作用起到神经保护作用，是一种可用于治疗阿尔茨海默病的潜在药物。
https://orcid.org/0000-0002-8926-3960 (Betty Yuen-Kwan Law); https://orcid.org/0000-0002-2574-3973 (Xiaogang Zhou); https://orcid.org/0000-0002-1235-7328 (Dalian Qin)
肌萎缩侧索硬化作为一种神经退行性疾病，其发病机制至今尚未完全阐明，但炎症反应在其发病过程中扮演着重要角色。通过分析散发性肌萎缩侧索硬化和C9orf72相关的肌萎缩侧索硬化患者脑组织样本，探索是否存在影响炎症反应的潜在驱动基因以及潜在思路和靶点具有重要意义。因此实验基于可扩展算法的精确细胞网络重建方法（SJARACNe）的网络驱动基因分析工具NetBID2.0对散发性肌萎缩侧索硬化和C9orf72相关的肌萎缩侧索硬化患者的测序数据进行分析，发现OSMR基因可在肌萎缩侧索硬化发挥关键作用，其可能通过介导神经炎症反应参与肌萎缩侧索硬化发展。此外，还发现散发性肌萎缩侧索硬化和C9orf72相关的肌萎缩侧索硬化患者中OSMR的活性和表达存在差异，这暗示OSMR可能成为潜在的诊断和预后标志物。
https://orcid.org/0000-0003-0313-3434 (Renshi Xu)
微生物群-肠道-大脑轴的紊乱可能是阿尔茨海默病发病原因之一。最近发现，膳食补充剂L-苏氨酸镁对老年和阿尔茨海默病小鼠的学习和记忆有保护作用，但其是否也对阿尔茨海默病肠道微生物群产生影响尚不明朗。实验首先发现，L-苏氨酸镁治疗可改善APP/PS1小鼠的认知能力，减轻氧化应激和炎症反应。而后利用16S rRNA测序和非靶向代谢组学检测了L-苏氨酸镁对APP/PS1小鼠肠道菌群和血清代谢物的变化，发现L-苏氨酸镁还可调节APP/PS1小鼠的肠道微生物群，减少异杆菌，增加双歧杆菌和Turicibacter，且L-苏氨酸镁调节血清中的差异代谢产物在与神经退行性疾病相关的各种途径中富集。进一步研究可见，L-苏氨酸镁会修复APP/PS1小鼠的肠道屏障功能。由此提示，L-苏氨酸镁可通过调节肠道菌群-肠-脑轴来减轻小鼠的阿尔茨海默病表现，这将为其临床应用治疗阿尔茨海默病提供实验基础。
https://orcid.org/0000-0003-0526-3523 (Jun Liu); https://orcid.org/0000-0003-1744-556X (Xianju Zhou)
作者最近的研究通过给予大鼠单侧黑质内注射β-谷甾醇β-D-葡萄糖苷（BSSG）方式，建立了帕金森病模型，其特点是α-突触核蛋白的损伤从单侧开始，但随着时间的推移会向双侧扩散并加重，从而复制了帕金森病的一些临床特征。帕金森病患者可出现NURR1 基因的突变，NURR1 介导的神经生理和神经营养功能下降。为了解黑质多巴胺能神经元中单侧表达 rNurr1-V5 转基因是否可减轻α-突触核蛋白病帕金森大鼠的双侧神经病理学和行为缺陷，实验观察了大鼠单侧β-谷甾醇β-D-葡萄糖苷病变后第30天，以NTS-多聚物向黑质（SN）转染rNurr1-V5转基因是否会影响转染后第30天的双侧神经病理学和感觉运动障碍。结果发现，rNurr1-V5的表达而非绿色荧光蛋白（阴性对照）的表达可减轻β-谷甾醇β-D-葡萄糖苷诱导的神经病理改变。相应地，酪氨酸羟化酶阳性（TH+）细胞数量和分支的增加发生在双侧SN，而在纹状体中TH+分支增加。此外，TH+细胞显示较少的衰老标志物β-半乳糖苷酶和较多的神经元-细胞骨架标志物βⅢ-微管蛋白和脑源性神经营养因子（BDNF）。活化的小胶质细胞（电离钙结合适配分子 1 呈阳性）和神经毒性星形胶质细胞（胶质纤维酸性蛋白 (GFAP) 和补体成分 3 呈阳性）明显减少，而神经营养性星形胶质细胞（GFAP 和 S100 钙结合蛋白 A10 呈阳性）增加。这些效应随着黑质系统中α-突触核蛋白聚集的双侧减少而出现，从而改善了感觉运动行为表现。这些结果表明，在黑质多巴胺能神经元中单侧 rNurr1-V5 转基因可减轻神经退行性变、神经炎症、α-突触核蛋白聚集和感觉运动障碍。神经营养性星形胶质细胞和 BDNF 的增加可介导 Nurr1 的作用，从而支持其在帕金森病中的潜在临床应用。
https://orcid.org/0000-0002-2934-8380 (Daniel Martinez-Fong)
淀粉样β蛋白（Aβ）斑块和神经纤维缠结是阿尔茨海默病（AD）的主要病理特征。一些患有阿尔茨海默病的老年人仍能保持认知功能，揭示阿尔茨海默病的认知恢复能力的因素为确定新的治疗靶点提供了广阔的前景。实验假设兴奋性突触在结构和分子水平上的变化对阿尔茨海默病认知功能的恢复有贡献；由此，利用Morris水迷宫测试选择了具有恢复能力（无症状）和认知功能受损的老年 Tg2576 小鼠。虽然酶联免疫吸附试验（ELISA）显示两个实验组的Aβ42水平相似，但使用Western印迹显示突触前上清液部分的tau病理学存在差异。为了深入研究16-18个月大的Tg2576小鼠海马内的突触密度，采用了体视学和电子显微镜方法进行观察。研究结果显示，与年龄匹配的具有恢复能力的Tg2576小鼠和非转基因对照组（WT）相比，Tg2576受损小鼠CA1区放射状层的兴奋性突触密度有所下降。有趣的是，通过定量免疫电镜观察受损和恢复能力强的 Tg2576 转基因 AD 小鼠的海马，发现了谷氨酸受体亚细胞定位的差异。具体来说，与年龄匹配的具有恢复能力的Tg2576小鼠和非转基因对照组相比，受损的Tg2576小鼠CA1锥体细胞棘突和树突轴中的GluA1、GluA2/3和mGlu5的密度显著降低。值得注意的是，与受损的 Tg2576 小鼠和 WT 小鼠相比，有恢复能力的 Tg2576 小鼠棘突中的 GluA2/3 密度明显增加，但树突轴中的密度却没有增加。这些亚细胞研究结果有力地支持了海马树突棘可塑性和突触机制在Tg2576小鼠认知恢复机制中发挥关键作用的假设。
https://orcid.org/0000-0001-6326-9064 (Ana García Osta); https://orcid.org/0000-0003-2001-9545 (Rafael Luján)
帕金森病胃肠道功能障碍可比运动症状的出现早数年。肠道微生物群失调与帕金森病的发病机制有关，但其在运动功能障碍中的因果作用和机制仍完全未知。细菌内毒素激活的CCAAT/增强子结合蛋白β/天冬酰胺内肽酶（C/EBPβ/AEP）信号转导可促进α-突触核蛋白的转录，从而导致帕金森病的发病。实验旨在利用鱼藤酮诱导的帕金森病小鼠模型，结合抗生素诱导的微生物群耗竭和粪便微生物群移植，研究肠道微生物群在C/EBPβ/AEP信号传导、α-突触核蛋白病理学和运动症状中的作用。实验发现，鱼藤酮会导致小鼠肠道微生物群失调、肠道屏障紊乱、C/EBPβ/AEP通路激活、α-突触核蛋白聚集以及黑质中酪氨酸羟化酶神经元缺失，从而导致小鼠运动障碍。然而，在抗生素预处理的肠道微生物群缺失小鼠中，鱼藤酮没有这些不良影响。重要的是，移植健康小鼠的粪便微生物群可缓解鱼藤酮诱导的运动障碍、肠道炎症、内毒素血症和肠屏障损伤。这些结果表明，肠道微生物群失调在鱼藤酮诱导的帕金森病小鼠模型的运动障碍、C/EBPβ/AEP 信号激活和α-突触核蛋白病理学中的重要作用。说明补充健康的微生物群可为改善帕金森病运动障碍的进展提供安全有效的治疗方法。
https://orcid.org/0000-0002-8364-0219 (Chun-Feng Liu); https://orcid.org/0000-0002-5308-7213 (Deqin Geng)
在以往研究中，该团队已证实单次肌肉注射中性粒细胞肽 1可以促进坐骨神经挤压损伤后的早期功能恢复。然而，NP-1促进周围神经再生的机制尚不清楚。鉴于中性粒细胞肽 1与巨噬细胞的密切关系，实验假设中性粒细胞肽 1可能通过与巨噬细胞密切相关的机制促进周围神经再生。实验在沃勒氏变性过程中，使用 CUBIC 光学清除技术观察了轴突碎片的吞噬作用。使用蛋白质芯片检测了不同极化状态下巨噬细胞炎症因子的表达。结果显示，中性粒细胞肽 1能促进巨噬细胞的增殖、迁移和吞噬。在中性粒细胞肽 1 的干预下，Wallerian 退化过程中轴突碎片的清除率得到提高。研究还发现，中性粒细胞肽 1 可在体内和体外下调炎症因子白细胞介素1α，-6，-12 和 肿瘤坏死因子α水平。因此，中性粒细胞肽 1可激活巨噬细胞并加速 Wallerian 退化，这可能是中性粒细胞肽 1 加速周围神经再生的机制之一。
https://orcid.org/0000-0003-1829-3852 (Hailin Xu); https://orcid.org/0000-0003-4590-3361 (Na Han)
内质网应激和线粒体功能障碍在帕金森病中起着重要的作用，但其调节机制尚不明确。抗增殖蛋白2是一种新发现的线粒体内膜自噬受体，其在帕金森病中的作用尚不明朗。PERK是内质网应激下细胞命运的调节因子，Parkin是未折叠蛋白反应的靶点，受到PERK的调节。目前尚不清楚PERK是否可通过Parkin调节抗增殖蛋白2介导的线粒体自噬。此次实验以1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶诱导建立帕金森病小鼠模型，使用腺相关病毒敲低抗增殖蛋白2表达，结果可见模型小鼠多巴胺能神经元缺失以及运动障碍明显加重，而过表达抗增殖蛋白2则可减轻这些症状。进一步以1-甲基-4-苯基吡啶诱导SH-SY5Y细胞模拟帕金森病，发现过表达Parkin可增加抗增殖蛋白2和微管相关蛋白1轻链3的共定位，并促进线粒体自噬。此外，1-甲基-4-苯基吡啶还可通过磷酸化PERK调节Parkin参与抗增殖蛋白2介导的线粒体自噬。实验结果提示，抗增殖蛋白2可与内质网应激和Parkin的相互作用参与帕金森病的发展。
https://orcid.org/0000-0002-2728-0546 (Yongjiang Zhang); https://orcid.org/0000-0002-5116-7973 (Shiyi Yin); https://orcid.org/0000-0001-9535-7296 (Run Song); https://orcid.org/0000-0003-0058-0802 (Xiaoyi Lai); https://orcid.org/0000-0001-6018-4612 (Jiannan Wu); https://orcid.org/0000-0002-6489-2824 (Junqiang Yan)
记忆力减退与衰老以及许多精神、神经和神经退行性疾病有关，而迄今为止研究的药物疗效都不理想。在视觉皮层 V2 区使用与 G 蛋白信号调节器 14 的 414 个氨基酸（RGS14414）蛋白相对应的基因进行治疗，能够诱导物体识别记忆增强。实验发现，在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中相对不受影响的大脑区域 V2 区域使用 RGS14414 进行同样的治疗，可在幼年动物身上产生持久的物体识别记忆增强效果，并可防止衰老和阿尔茨海默病啮齿动物模型中的物体识别记忆缺陷。此外，记忆缺陷的预防是通过增加神经元树突分支和树突棘密度以及上调脑源性神经营养因子表达水平来实现的。在经RGS14414处理的衰老大鼠和阿尔茨海默病小鼠中敲除脑源性神经营养因子基因会导致神经元结构可塑性的上调和记忆障碍的预防完全丧失。这些结果表明，脑源性神经营养因子介导的 V2 区神经元结构可塑性对预防 RGS14414 处理的衰老和阿尔茨海默病啮齿动物模型的记忆缺陷至关重要。因此，关于 RGS14414 基因介导的 V2 区神经元回路激活的研究结果在治疗记忆缺陷方面具有重要意义。
https://orcid.org/0000-0003-0742-399X (Zafar U. Khan)
既往虽然已使用高通量蛋白质组学方法探索新的肌萎缩侧索硬化生物标志物，但是由于方法学差异、验证样本量较小等因素，其可重复性受到限制，且多数肌萎缩侧索硬化生物标志物的研究重点仍集中在特定通路或特定类型的功能蛋白上，限制了对疾病全貌的理解和描述，其对疾病的表征能力有限。本课题研究首先通过使用无标记定量蛋白质组学分析肌萎缩侧索硬化患者（n=10）及正常对照（n=5）血清样本筛选明显差异表达的蛋白，获得8种差异表达蛋白FKBP1A，CD84，CAMP，ZYX，HBA1，HBB，TLN1和TPT1作为候选生物标志物。然后，招募了110例散发性肌萎缩侧索硬化患者和105名健康对照组成的队列，以验证潜在的诊断生物标志物的性能。可见8种差异表达蛋白的表达在散发性肌萎缩侧索硬化患者中均显著高于对照组。进一步行受试者工作特征分析得出CAMP蛋白在区分散发性肌萎缩侧索硬化和对照组的敏感性和特异性方面表现最好（AUC：0.713，P < 0.0001）。随后采用logistic回归模型构建了多蛋白组合，最终发现基于5种蛋白标志物HBB，CAMP，TLN1，ZYX和TPT1的组合具有较高的诊断效能（AUC：0.811，P < 0.0001），诊断散发性肌萎缩侧索硬化的敏感性和特异性得分分别为79%和71%。最后，发现基于2种蛋白TLN1和TPT1的诊断模型可辨别早期散发性肌萎缩侧索硬化患者，而基于3种蛋白FKBP1A，CAMP和HBA1的模型在不同ALSFRS-R评分患者中表达存在差异。此外，随着疾病临床评分进展，FKBP1A，CAMP和HBA1这3种蛋白的表达上调。提示这种新开发的蛋白组学标志物具有早期诊断和监测散发性肌萎缩侧索硬化疾病进展方面的潜力，这将为目前基于临床评分在肌萎缩侧索硬化诊断和评估预后的现状提供了一定程度的补充。
https://orcid.org/0000-0002-9733-3949 (Lu He); https://orcid.org/0000-0001-6211-0588 (Qinming Zhou); https://orcid.org/0000-0001-7428-7153 (Sheng Chen); https://orcid.org/0000-0001-7459-2705 (Weidong Le)
帕金森病（Parkinson's disease，PD）的特征是黑质致密部多巴胺能神经元的丢失，虽然恢复纹状体多巴胺水平可以改善症状，但没有任何治疗方法可以治愈或逆转疾病本身。干细胞疗法具有再生作用，目前正被积极研究作为治疗帕金森病的候选疗法。间充质干细胞（MSCs）因较少涉及伦理问题、较低的免疫排斥风险和较低的致畸风险而被认为是一种有前景的选择。此文以评估间充质干细胞及其衍生物对运动功能、记忆力和多巴胺能神经元在帕金森病动物模型中的干预效果。检索了文献数据库（PubMed/MEDLINE、Embase、CENTAL、Scopus 和 Web of Science）以确定文章，仅纳入了 2023 年 6 月 28 日之前以任何语言发表的经同行评审的体内干预性动物研究。研究采用随机效应模型来估计治疗组和对照组之间标准平均差 (SMD) 的 95% 置信区间 (CI)。使用实验动物实验系统综述中心的偏倚风险工具和动物研究荟萃分析和综述协作方法清单进行研究质量评估。共有33项研究的840只帕金森病模型动物的数据被纳入分析。通过苯丙胺诱导的旋转测试评估，间充质干细胞治疗可明显改善运动功能。在干细胞类型中，含有神经营养因子的骨髓间充质干细胞组显示出最大效应（SMD [95% CI] = -6.21 [-9.50 to -2.93]，P = 0.0001，I2 = 0.0 %）。干细胞治疗组纹状体（[95% CI] = 1.04 [0.59 to 1.49]，P = 0.0001，I2 = 65.1 %）和黑质（SMD [95% CI] = 1.38 [0.89 to 1.87]，P = 0.0001，I2 = 75.3 %）中酪氨酸羟化酶阳性多巴胺能神经元明显增多，表明对多巴胺能神经元有保护作用。对苯丙胺诱导的旋转测试进行的分组分析显示，只有颅内-脑干途径的测试结果显著降低（SMD [95% CI] = -2.59 [-3.25 to -1.94], P = 0.0001, I2 = 74.4 %）。只有静脉途径的记忆测试显示出明显改善（SMD [95% CI] = 4.80 [1.84 to 7.76]，P = 0.027，I2 = 79.6 %）。研究表明，间充质干细胞对运动功能、记忆功能有积极影响，并能在帕金森病临床前模型中保护多巴胺能神经元。要确定这些方案的最佳干细胞类型、修饰、移植细胞数量和输送方法，还需要进一步研究。
https://orcid.org/0000-0002-5234-2454 (Yong Wook Kim); https://orcid.org/0000-0003-2326-1820 (Jae Il Shin)
线粒体功能障碍是阿尔茨海默病（AD）的主要特征。既往研究证明小鼠神经干细胞源性外泌体（NSC-ex）对阿尔茨海默病（AD）有潜在治疗作用并改善了小鼠大脑皮层的线粒体功能。考虑到AD是影响全脑功能状态的疾病，在前期相关研究的基础上，实验进一步研究了NSC-ex疗法对多脑区线粒体生发的影响以及运用全脑透明化成像技术分析了治疗前后线粒体生发状态的改变，以探究NSC-ex对于AD可能的潜在治疗靶点。结果显示，NSC-ex可以提高AD小鼠SIRT1水平，增强线粒体功能，重塑线粒体生发相关重要蛋白PGC1α，NRF1和COXIV的无序空间脑区化分布，减少星形胶质细胞的激活，最终改善认知功能。通过对比Aβ25-35和新型神经系统特异性sirtuin 1（SIRT1）条件性敲除APP/PS1小鼠模型，发现SIRT1基因敲除AD小鼠行为表现更差，多脑区的线粒体生发相关因子水平更低，Aβ水平更高，证明SIRT1基因缺失引起更严重的病理进展和认知障碍。此外，在3种重塑线粒体生发相关重要蛋白中，NSC-ex治疗对于PGC1α的改善更为明显，而NRF1和COXIV的恢复表现有一定相似性。然而，NSC-ex干预只对Aβ水平有轻微的积极作用。总体而言，这项研究结果强调了NSC-ex治疗对AD引起的线粒体生发相关蛋白脑区化异常分布的整体重塑，并提示线粒体功能促进可能是NSC-ex发挥功能的一个重要靶点，在这其间SIRT1-PGC1α相关通路可能发挥了重要作用。
https://orcid.org/0000-0002-7330-1811 (Qi Zhang); https://orcid.org/0000-0001-9766-5495 (Wei Zhang); https://orcid.org/0000-0002-8335-0078 (Jianhui Liu)
分拣蛋白相关受体1（sortilin-related receptor 1，Sorl1）基因是迟发性阿尔茨海默病高风险易感基因，可通过影响细胞内β-淀粉样前体蛋白转运和代谢，参与迟发性阿尔茨海默病的发生发展。为进一步深入了解SORL1对迟发性阿尔茨海默病1的作用机制，实验以CRISPR-Cas9构建了Sorl1基因敲除小鼠模型，可见其存在学习和记忆障碍，且大脑海马和皮质中脑源性神经营养因子表达显著下调，也可见淀粉样蛋白β沉积。进一步对Sorl1基因敲除纯合子小鼠海马神经元行体外培养，可见其突触受损，且突触相关蛋白Drebrin和NR2B表达与共定位减少。最后敲除N2a细胞中Sorl1基因，发现其N-甲基-D-天冬氨酸受体NR2B和环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）表达也受到抑制。结果提示，SORL1可通过调控 N-甲基-D-天冬氨酸受体-CREB-脑源性神经营养因子信号轴参与迟发性阿尔茨海默病发生。
https://orcid.org/0000-0002-2015-6525 (Deren Hou); https://orcid.org/0000-0002-1558-1448 (Mujun Liu); https://orcid.org/0000-0002-8260-7935 (Mingri Zhao)
小胶质细胞介导的神经炎症被认为是帕金森病的病理特征之一，而髓系细胞触发受体1（triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1）可以放大固有的免疫反应，对炎症起到关键的调节作用。实验首先发现帕金森病患者血清可溶性TREM-1水平上调，且其水平与疾病严重程度和运动障碍强度呈正相关。而后在1,2,3,6-四氢-1-甲基-4-苯基吡啶诱导的帕金森病小鼠模型中发现，其黑质小胶质细胞中TREM-1表达也出现显著上调，且敲除TREM-1可减轻帕金森病小鼠的运动障碍以及多巴胺能神经元损伤，并减弱了其神经炎症反应以及中性粒细胞侵袭。然后在体外以1-甲基-4-苯基-吡啶诱导BV2小胶质细胞建立体外帕金森病模型，然后以TREM-1抑制肽LP17进行干预，可见可减少多巴胺能神经元凋亡以及中性粒细胞迁移。此外，抑制TREM-1的中性粒细胞可减少脂多糖诱导的多巴胺能神经元凋亡。此外，TREM-1还能通过与SYK相互作用激活下游CARD9/核因子κB促炎通路。因此提示，TREM-1可通过调节小胶质细胞和外周中性粒细胞之间的相互联系，在介导帕金森病多巴胺能神经元损伤中发挥关键的作用。
https://orcid.org/0000-0002-0919-904X (Yong-mei Zhang)
严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的感染诱发了严重急性呼吸系统综合征和认知功能障碍。SARS-CoV2新型冠状病毒肺炎综合征的长期影响对与年龄有关的神经退行性疾病如阿尔茨海默病的影响仍未得到充分研究。通过在黑腹果蝇视网膜神经元中定向表达SARS-CoV2蛋白，实验发现非结构蛋白3错误表达会使眼部产生坏死暗点。非结构蛋白3在眼中的靶向表达引发了活性氧的产生，并导致了细胞死亡。非结构蛋白3的错误表达同时激活了细胞凋亡和自噬机制，以调节眼组织的平衡状态。SARS-CoV2非结构蛋白3在小鼠神经母细胞瘤Neuro-2a细胞中的瞬时表达明显降低了这些细胞的代谢活动并引发细胞死亡。SARS-CoV2非结构蛋白3在阿尔茨海默病转基因蝇眼模型（GMR>Aβ42）中的错误表达使细胞死亡增加，进一步增强了神经退行性糙眼表型。这些结果表明，新型冠状病毒肺炎利用非结构蛋白3蛋白可增强存在高水平神经炎症和细胞死亡的神经退行性疾病背景下的细胞死亡反应。
https://orcid.org/0000-0002-2962-2255 (Amit Singh); https://orcid.org/0000-0002-0762-4188 (Mrigendra Rajput)
研究发现ATG9的分布异常与帕金森病密切相关,然而，ATG9在帕金森病中的确切作用，以及它是否在胶质细胞中发挥作用仍然未知。实验聚焦于胶质细胞Atg9的功能及致病机制研究，发现atg9在成年果蝇大脑胶质中高表达。通过免疫荧光染色和活细胞成像分析发现Atg9定位在胶质细胞的高尔基体、自噬体和溶酶体上，并与这些细胞器持续接触。RNA干扰（RNAi）敲降胶质细胞atg9的表达后，欧米茄体（Omegasome）和自噬体的数量减少，自噬底物的降解受到抑制，这表明与其他组织一样，胶质细胞Atg9调节自噬的早期步骤。重要的是，敲降胶质细胞atg9会诱发帕金森病相关症状，包括进行性多巴胺神经元损失和运动缺陷，以及胶质细胞活化。因此，该研究揭示了Atg9在胶质细胞中的自噬作用及其对帕金森病相关症状的调控作用，这些结果将为开发帕金森病的靶向治疗策略提供新的思路。
https://orcid.org/0000-0002-5706-0931 (Shiping Zhang)
中脑多巴胺能神经元的大量损失或退化引起的脑区功能异常在神经退行性疾病如帕金森病的发病机制中很重要。但是目前已有的神经元诱导方案所获得的中脑多巴胺能神经元比例较低，需要建立一种能够在体外高效诱导出中脑多巴胺能神经元的方案。实验利用SB431542和Dorsomorphin双抑制剂的神经诱导方案使人源诱导多能干细胞分化为多种亚型的神经元，包括20%的多巴胺能神经元。为了获得更多的多巴胺能神经元，实验在诱导的第8天加入了音猬因子和成纤维细胞生长因子8，这使得多巴胺能神经元的比例增加到75%，同时仅15%多巴胺能神经元表现出中脑标志物FOXA2阳性。实验通过应用小分子抑制剂CHIR99021（CHIR）进一步优化了诱导方案，这有助于促进中脑多巴胺能神经元的产生，得到了31-74%的中脑多巴胺能神经元。因此，实验构建出的三因子CHIR+音猬因子+成纤维细胞生长因子8诱导方案能够高效诱导分化出中脑多巴胺能神经元，为临床帕金森病细胞移植治疗开拓了新资源。
https://orcid.org/0000-0003-3154-0985 (Anding Xu); https://orcid.org/0000-0003-4225-209X (Lingling Shi)
天冬酰胺内肽酶切割tau蛋白产生的tau N368片段，可能驱动阿尔茨海默病患者大脑中与突触功能障碍和记忆退化相关的病理变化，但是截短tau诱导认知障碍的分子机制仍有待探索。有证据表明，信号转导和转录激活因子3（STAT3）与调节突触可塑性、细胞凋亡和认知功能有关。此项实验通过萤光素酶报告基因分析、电泳迁移率偏移分析、蛋白质印迹分析以及免疫荧光分析发现，在HEK293细胞中人tau-N368的积累可通过抑制STAT3核转运来抑制STAT3活性。而过表达STAT3可改善tau-N368诱导的突触可塑性损伤，减少神经元的损失，从而改善tau-N368小鼠的认知障碍。同时在tau-N368小鼠中，可通过激活STAT3增加N-甲基-D-天冬氨酸受体蛋白水平，降低Bax蛋白水平，进而逆转突触损伤和神经元损失，从而缓解tau-N368引起的认知障碍。综上，STAT3对截短tau相关神经病理变化起着重要作用，这提示了一种tau-N368影响突触和记忆障碍的新机制，并且STAT3可作为治疗tau-N368诱导的tau蛋白病理的新分子靶标。
https://orcid.org/0009-0009-3690-411X (Xiaoyue Hong)
多发性硬化的特点是脱髓鞘变化和神经元损失，由炎症细胞激活和浸润到中枢神经系统引起。巨噬细胞极化在多发性硬化的传统实验模型实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病机制中起着重要作用。实验旨在探讨Fasudil对巨噬细胞的作用机制，了解Fasudil修饰的巨噬细胞对自身免疫性脑脊髓炎的治疗潜力。实验发现Fasudil将巨噬细胞从促炎性M1转化为抗炎性M2，表现为减少诱导性一氧化氮合成酶/一氧化氮、白细胞介素12和CD16/32，同时增加精氨酸酶1、IL-10、 CD14和CD206，它们与抑制巨噬细胞ROCK-II/p-MYPT1活性、TLRs/MAPK和NF-κB/RPS3信号通路激活以及促炎症细胞因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素6的产生有关。更重要的是，Fasudil修饰的巨噬细胞在治疗自身免疫性脑脊髓炎方面具有疗效，显示出发病时间较晚，减轻临床症状，改善脱髓鞘，减少中枢炎性细胞浸润的作用。此外，Fasudil修饰的巨噬细胞可以抑制CD4+T细胞的IL-17百分比和F4/80+巨噬细胞的CD16/32、诱导性一氧化氮合成酶、白细胞介素12百分比，促进CD4+T细胞的白细胞介素10百分比和F4/80+巨噬细胞的精氨酸酶1、CD206、白细胞介素10百分比，具有免疫调节和改善炎症性微环境的作用。这些结果表明，Fasudil修饰的巨噬细胞可通过诱导M2巨噬细胞的极化和抑制炎症反应而对对自身免疫性脑脊髓炎发挥治疗作用。
https://orcid.org/0000-0003-0049-1658 (Cungen Ma)
大量研究表明，细胞替代疗法可补充帕金森病动物模型中缺失的细胞，并重建神经回路。其中，人中脑多巴胺神经前体细胞移植是一种极具潜力的帕金森病治疗方法。然而，如何减轻细胞制备过程中的机械损伤以及移植后的微环境应激，仍然存在挑战。此次实验开发了一种一站式生物制造平台，其在人胚胎干细胞向中脑多巴胺神经前体细胞的分化过程中结合了小孔径明胶微载体，最终获得三维细胞微球。这些微球可在不消化中脑多巴胺神经前体细胞的情况下分化和冷冻保存，并在体外有效地保持轴突的完整性。更重要的是，与中脑多巴胺神经前体细胞悬液相比，中脑多巴胺神经前体细胞微球移植至免疫缺陷小鼠大脑纹状体后，其细胞存活率更高，且仅见轻微的免疫反应。因此这一一站式生物制造平台制备的中脑多巴胺神经前体细胞微球可增强神经元的制备和应用中的耐受性和可操作性。
https://orcid.org/0000-0003-3993-4014 (Baoyang Hu); https://orcid.org/0000-0002-0524-6865 (Yukai Wang)
染色质重塑蛋白MORC家族CW型锌指结构蛋白2 (MORC2)是腓骨肌萎缩2Z型的致病基因，其热点突变p.S87L与更严重的脊髓性肌萎缩症样临床表型有关。为了解MORC2 p.S87L突变导致严重临床表型的潜在机制，实验收集了脊髓性肌萎缩样患者（MORC2 p.S87L）、腓骨肌萎缩2Z型患者（MOLC2 p.Q400R）以及健康对照的尿液上皮细胞，诱导产生多能干细胞，再分化为运动神经元前体。经RNA测序和KEGG富集分析发现，PI3K/Akt和MAPK/ERK信号通路在脊髓性肌萎缩样患者来源细胞中富集，且在多能干细胞阶段显著下调。与腓骨肌萎缩2Z型和健康对照来源细胞相比，脊髓性肌萎缩样患者来源细胞在多能干细胞和运动神经元前体阶段的增殖明显减少，且在多能干细胞阶段存在G0/G1期阻滞。在多能干细胞阶段中以特异性反义寡核苷酸沉默MORC2 p.S87L，可见的改善细胞增殖和PI3K/Akt和MAPK/ERK通路活化明显恢复，但在运动神经元前体阶段干预则对细胞增殖无显著效果。上述发现表明，多能干细胞阶段细胞增殖减少和G0/G1期阻滞可能是通过下调PI3K/Akt和MAPK/ERK信号通路导致了严重的脊髓性肌萎缩症样表型，且早期靶向MORC2 p.S87L突变的反义寡核苷酸基因沉默治疗能够改善诱导性多能干细胞阶段的增殖障碍。
https://orcid.org/0000-0003-3823-8148 (Ruxu Zhang); https://orcid.org/0000-0002-1558-1448 (Mujun Liu)
GM2神经节苷脂沉积症是一组常染色体隐性溶酶体储存疾病，其是由于溶酶体酶β氨基己糖苷酶A（HexA）缺乏导致的，该酶负责GM2神经节苷脂的降解。HexA缺乏导致GM2神经节苷脂在神经细胞中积累，导致严重的神经退行性改变和神经炎症。细胞介导的基因疗法被认为是治疗GM2神经节苷脂沉积症的一种有希望的方法。实验评估了基因修饰间充质干细胞MSCs-HEXA-HEXB在GM 2神经节苷脂沉积症B型Tay-Sachs病（TSD）患者细胞中减轻HexA缺乏的能力，并分析了MSCs在体内的功能和生物分布。与MSCs-HEXA-HEXB相互作用后，突变体MSCs显示了HexA缺失交叉校正的有效性。动物体内实验结果还显示，MSCs-HEXA-HEXB表达有功能活性的HexA酶，而且静脉注射细胞不会引起动物的免疫反应。此实验证实了基因修饰间充质干细胞有治疗GM2神经节苷脂沉积症的潜力。
http://orcid.org/0000-0002-9427-5739 (Albert A. Rizvanov)
阿尔茨海默病是一种导致认知功能下降的神经退行性疾病，与大脑慢性炎症有关。生酮饮食是一种广泛应用于顽固性癫痫的辅助疗法，最近的研究表明，它可能对包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病具有治疗作用。为探讨生酮饮食对阿尔茨海默病认知功能的治疗作用以及相关机制。实验将APP/PS1阿尔茨海默病模型小鼠随机分为生酮饮食组或正常对照饮食组，接受3个月的饮食治疗。结果表明，生酮饮食改善了阿尔茨海默病小鼠的认知功能，并减少了淀粉样斑块的沉积、胶质细胞增生和促炎细胞因子的水平，并且增强Nrf2/HO-1信号通路活性，抑制了NF-κB通路活性。以上结果表明，生酮饮食可能通过改善与Aβ诱导的炎症相关的神经毒性而在治疗阿尔茨海默病方面具有治疗潜力。
https://orcid.org/0000-0002-6242-1025 (Shengdi Chen); https://orcid.org/0000-0003-1779-6554 (Yuyan Tan)
作者所在课题组既往研究发现，长期的射频电磁场（RF-EMFs）可减少严重晚期阿尔茨海默病（AD）小鼠淀粉样β蛋白沉积。为了解其干预效果是否与调节小胶质细胞的激活有关，实验分析了阿尔茨海默病模型5×FAD小鼠小胶质细胞的基因表达谱和海马小胶质细胞功能。6月龄的5×FAD小鼠被随机分为假暴露组和RF-EMF组，然后将其暴露在1950MHz的RF-EMF中，比吸收率（SAR）为5.0W/kg，2小时/天，5天/周，持续6个月。行为学测试（物体识别和Y型迷宫测试）和脑组织中淀粉样前体蛋白-淀粉样β蛋白代谢的分子和组织病理学分析结果显示，RF-EMFs暴露6个月可以改善5×FAD小鼠认知障碍和淀粉样β蛋白的沉积。与假暴露组相比，RF-EMFs暴露的5×FAD小鼠海马Iba1（小胶质细胞标志物）和CSF1R（调节小胶质细胞增殖）的表达水平明显降低。随后分析了RF-EMFs暴露组和CSF1R抑制剂PLX3397干预组小胶质细胞增生和小胶质细胞功能相关基因的表达水平。RF-EMFs和PLX3397均抑制了与小胶质增生（Csf1r，CD68和Ccl6）和促炎症细胞因子（IL-1β）相关的基因水平。值得注意的是，与小胶质功能有关的基因，包括Trem2，Fcgr1a，Ctss和Spi，在长期的RF-EMF暴露和PLX3397干预后表达水平下降，这也是在PLX3397对小胶质的抑制中观察到的。这些结果表明，RF-EMF可通过抑制淀粉样β蛋白沉积诱导的小胶质细胞及其关键调节因子CSF1R改善淀粉样β蛋白病理学改变和认知障碍。
https://orcid.org/0000-0002-7743-0151 (Hae-June Lee)
视网膜组织的检测有可能提供一种独特的方法和技术来量化AD不同疾病阶段的变化。此项meta分析旨在分析光学相干断层扫描参数与阿尔茨海默病（AD）的关联，以及视网膜测量是否可用于分辨AD。因此，在Google Scholar、Web of Science和PubMed数据库中系统检索了评估AD和对照组中视网膜神经纤维层厚度和视网膜微血管的研究。最终73项研究（5850名患者，2249名AD患者和3601名对照者）被纳入meta分析中。与对照组比较，AD患者的视网膜神经纤维层厚度较小(SMD: 0.79, 95%CI：-1.03- -0.54，P<0.00001）。AD光学相干断层扫描测量的黄斑参数黄斑厚度(pooled SMD: -0.44, 95%CI：-0.67到-0.20，P=0.0003），眼窝厚度(pooled SMD: -0. 39, 95% CI: -0.58 to -0.19, P<0.0001), 神经节细胞的胞体内网状层(GCIPL) (SMD: -1.26 (95% CI: -2.24 to -0.27, P=0.01) 和黄斑体积 (pooled SMD: - 0.41，95% CI -0.76 - - 0.07, P<0.02)均明显小于对照组。光学相干断层扫描血管成像参数进行分析发现，AD患者浅层血管密度（SVD）(pooled SMD: -0.42，95%CI：-0.68至-0.17，P=0.0001）和深层血管密度（DVD）(pooled SMD: -0.46，95%CI：-0.75- -0.18，P=0.001）均明显低于对照组。此meta分析中提供的光学相干断层扫描数据有助于分析AD患者的视网膜和微血管变化，从而为AD的监测和早期诊断提供数据支持。
https://orcid.org/0000-0002-1345-7742 (Samran Sheriff)
自噬诱导剂雷帕霉素对帕金森病有神经保护作用，但作用机制尚不明确。铁死亡是一种非典型的细胞死亡方式，其在帕金森病的病理机制中起着重要作用。为探讨帕金森病中雷帕霉素与铁死亡之间的联系，实验以雷帕霉素干预1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶诱导的帕金森病小鼠模型和1-甲基-4-苯基吡啶离子诱导的帕金森病细胞模型。结果显示，雷帕霉素可有效改善帕金森病模型小鼠的行为学表现，减少黑质致密部多巴胺神经元的丢失和铁死亡相关指标谷胱甘肽过氧化物酶4、溶质载体家族7成员11、谷胱甘肽、丙二醛和活性氧的表达。雷帕霉素可以提高帕金森病细胞模型的存活率，并减少的铁死亡。铁死亡诱导剂RSL3和自噬抑制剂3-MA对雷帕霉素的神经保护作用有拮抗作用。因此，通过激活自噬来抑制铁死亡是雷帕霉素对PD发挥神经保护作用的机制。调节铁死亡和自噬可能成为帕金森病药物治疗的干预靶点。
https://orcid.org/0000-0002-5794-9634 (Yunfu Wang); https://orcid.org/0000-0002-2860-3685 (Jing Zhu)
伴有脑损伤的视神经脊髓炎谱系疾病患者存在严重的丘脑萎缩，但无明显脑病灶的视神经脊髓炎谱系疾病患者是否出现皮质萎缩、其皮质改变与其临床特征相关性目前尚不完全明确。为此，试验于2020年12月至2022年2月在中南大学湘雅二医院招募了43例无明显脑部病灶的视神经脊髓炎谱系疾病患者和45名健康对照者，使用高分辨率T1加权结构磁共振成像利用基于表面的形态学方法分析其大脑皮质变化及与临床特征之间的相关性。结果发现，与健康对照组相比，视神经脊髓炎谱系疾病组双侧额中回喙部和左额上回的皮质厚度显著降低。亚组分析进一步探讨了既往视神经炎临床发作（出现脑病灶）对视神经脊髓炎谱系疾病患者皮质厚度的影响，结果显示，与未发生视神经炎的患者相比，既往有视神经炎临床发作的视神经脊髓炎谱系疾病患者双侧楔叶、上顶叶皮质和距状旁回皮质厚度较小。相关性分析结果显示，双侧额中回喙部皮质厚度与数字符号转换测试评分呈正相关，但与连线测试评分和扩展残疾状态量表评分呈负相关。提示在无明显脑病灶的视神经脊髓炎谱系疾病患者中，双侧额叶多个脑区皮质厚度的显著降低，并与临床残疾与认知功能具有相关性。这一结果将有助于阐明视神经脊髓炎谱系疾病脑皮质微结构的变化，完善该疾病的成像特点，并有望为临床个体化治疗提供理论基础。
https://orcid.org/0000-0002-6867-2386 (Zhiyuan Wang); https://orcid.org/0000-0002-7851-6782 (Jun Liu); https://orcid.org/0000-0002-3760-1550 (Wei Lu)
已有研究报道，帕金森病与小胶质细胞介导的炎性反应有关。间充质干细胞来源的外泌体在多种疾病的治疗中表现出抗炎作用，而其是否可以通过抑制小胶质细胞介导的炎性反应保护帕金森病神经元尚未可知。实验首先观察了hucMSCs-Exos对于6-羟基多巴胺制备的帕金森病模型大鼠的治疗作用，发现hucMSCs-Exos可以改善PD模型大鼠的行为学表现，增加纹状体多巴胺及其代谢物的含量，减轻黑质致密部多巴胺能神经元的损伤，同时发现其可以跨越血脑屏障，与损伤侧黑质部位的小胶质细胞共定位，并抑制小胶质细胞的激活。为进一步验证hucMSCs-Exos对小胶质细胞的抑制是否参与了对神经元的保护作用，体外制备小胶质细胞炎性诱导的神经元损伤细胞模型，发现hucMSCs-Exos可以被小胶质细胞所摄取，并通过抑制小胶质细胞的焦亡减轻其对神经细胞的损伤。同时，对hucMSCs-Exos进行了micRNAs与蛋白测序并初步分析了发挥作用的关键因子与信号通路。这些数据表明，hucMSCs-Exos可以通过抑制小胶质细胞的激活，对帕金森病发挥神经保护作用。
https://orcid.org/0000-0002-2643-3459 (Xi-Qing Chai); https://orcid.org/0000-0001-8765-0396 (Sheng-Jun An)
