NRR:中国陆军军医大学第一附属医院眼科团队报道提高干细胞移植治疗视网膜退行性病的新策略
撰文:任春歌,陈敏,卞白士姣,刘勇
视网膜变性是一类以视网膜感光细胞丢失为特征的视网膜退行性疾病,主要包括遗传性视网膜变性、年龄相关性黄斑变性、继发性视网膜变性等多种类型[1, 2]。视网膜变性患者典型的临床表现为视力下降,视野进行性缩窄,最终完全丧失视力。截止到2023年,中国尚有约2000万视网膜变性患者。已有研究报道视网膜中有250多种遗传突变可能参与了视网膜变性的发生和发展[3],但目前尚无公认的有效治疗方法。干细胞移植被认为是治疗视网膜变性最具潜力的策略,已有研究表明视网膜祖细胞移植后可分化并替代变性的细胞[4, 5],但由于视网膜变性变性视网膜中复杂且不利的免疫微环境,尤其是视网膜小胶质细胞持续活化释放炎症因子[6-8],导致外源性视网膜祖细胞存活时间较短、分化整合效率低下,从而限制了其治疗效果[9],因此,在移植干细胞时使用佐剂等手段,优化移植方案、调控免疫微环境、保护移植细胞免受炎症损害,可能是提升视网膜祖细胞移植治疗视网膜变性疗效的有效策略关键。间充质干细胞来源的小细胞外囊泡因具有抗炎、免疫调控、神经营养和组织修复再生等作用,已被证明可用于治疗多种神经系统疾病[10-13]。因此,探索联合移植间充质干细胞来源的小细胞外囊泡辅助视网膜祖细胞治疗视网膜变性这一新策略,有望为视网膜变性的干细胞治疗开辟新的途径和方法。
最近,中国陆军军医大学第一附属医院眼科团队在《中国神经再生研究(英文)》(Neural Regeneration Research)上发表了题为“Mesenchymal stem cell–derived small extracellular vesicles enhance the therapeutic effect of retinal progenitor cells in retinal degenerative disease rats”的研究,发现间充质干细胞来源的小细胞外囊泡作为干细胞移植佐剂可促进外源视网膜祖细胞的存活、迁移和分化的数量;同时抑制视网膜小胶质细胞的数量,促进活化小胶质细胞向抑炎表型(M2表型)转化。进一步研究证实,间充质干细胞来源的小细胞外囊泡的上述作用可能是通过神经保护相关通路来实现的。研究提示,小细胞外囊泡作为能发挥“mother cell”功能的微小载体,有望作为干细胞移植的有效佐剂,通过增强移植细胞的生存、分化与整合能力,显著提升整体疗效,可能在未来视网膜变性的干细胞治疗方案中起到关键作用。
视网膜变性过程中,感光细胞逐渐凋亡,小胶质细胞数量逐渐增多,最终导致患者视力丧失。干细胞移植是最有潜力的治疗策略之一,已有报道表明,视网膜祖细胞移植后能分化并替代病变的细胞,但复杂的病变微环境不利于外源性视网膜祖细胞存活分化。因此,在进行外源性干细胞移植时通过使用佐剂等手段联合视网膜祖细胞可能是治疗视网膜色素变性的策略。作者团队前期研究发现,间充质干细胞联合视网膜祖细胞移植可较好地治疗视网膜变性大鼠,而间充质干细胞发挥作用可能是由于其分泌各种神经营养因子以及细胞外囊泡等来实现对微环境中各类细胞的调控和交流。间充质干细胞来源的小细胞外囊泡由于其低免疫源性、低成瘤风险和易于运输等优势已被用于治疗各种神经系统疾病从而发挥抗炎,组织修复,免疫调控等作用。基于此,实验首先将间充质干细胞来源的小细胞外囊泡和视网膜祖细胞联合移植到视网膜变性模型大鼠视网膜下腔,并于损伤后2,4,6和8周对其进行视功能和视网膜组织学水平检测。结果显示,与单独移植视网膜祖细胞相比,联合移植能更好地保护变性大鼠视网膜功能,且有更多感光细胞和移植视网膜祖细胞存活(图1和2)。同时,间充质干细胞来源的小细胞外囊泡可抑制视网膜小胶质细胞的数量,促进活化小胶质细胞向抑炎表型(M2表型)转化(图3)。作为移植佐剂,间充质干细胞来源的小细胞外囊泡也促进了视网膜祖细胞的迁移和分化(图4和5)。
图1 间充质干细胞来源的小细胞外囊泡可促进视网膜祖细胞改善视网膜变性模型鼠视功能和保护感光细胞免受凋亡(图源:Ren et al., Neural Regen Res, 2026)
图2视网膜祖细胞和间充质干细胞来源的小细胞外囊泡联合治疗减少了视网膜细胞和移植视网膜祖细胞的凋亡(图源:Ren et al., Neural Regen Res, 2026)
图3视网膜祖细胞联合间充质干细胞来源的小细胞外囊泡抑制小胶质细胞的数量,促进小胶质细胞向M2表型转换(图源:Ren et al., Neural Regen Res, 2026)
图4视网膜祖细胞联合间充质干细胞来源的小细胞外囊泡促进视网膜祖细胞迁移(图源:Ren et al., Neural Regen Res, 2026)
图5术后4周观察到间充质干细胞来源的小细胞外囊泡促进视网膜祖细胞分化为感光细胞和双极细胞(图源:Ren et al., Neural Regen Res, 2026)
综上所述,间充质干细胞来源的小细胞外囊泡联合视网膜祖细胞移植可显著改善大鼠视功能。对比视网膜祖细胞单独治疗组,联合治疗促进外源干细胞细胞与宿主视网膜感光细胞的存活,促进移植的视网膜祖细胞细胞迁移到外核层和内核层,并分化成特定的视网膜细胞。同时联合治疗还显著抑制小胶质细胞的数量,为视网膜祖细胞的移植和分化创造有利的微环境。该研究结果为制定视网膜变性干细胞治疗新策略提供理论依据。
该研究尚未关注单独间充质干细胞来源的小细胞外囊泡对视网膜变性模型鼠的治疗效果,以证明联合移植的优势,后续研究应考虑探究单独移植间充质干细胞来源的小细胞外囊泡对视网膜变性的治疗效果;间充质干细胞来源的小细胞外囊泡中具体有效分子有待探究,后续实验应通过多组学检测来进一步明确其具体机制;由于小细胞外囊泡在体内作用的时效性存在局限,有必要开发新策略延长小细胞外囊泡的半衰期,从而促进移植干细胞持续发挥治疗作用。
原文链接:https://doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-23-02108
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