NRR：山东第二医科大学附属医院王炎强团队和高名同团队合作总结cGAS-STING通路在治疗脑缺血再灌注损伤中的作用及机制
缺血性脑卒中致死率和致残率高，已成为死亡和长期残疾的主要原因，给患者和社会造成巨大负担。循环重建对于挽救缺血半暗带尤其重要，有助于最小化神经功能缺损。循环再通的治疗手段是有限的，主要包括溶栓和机械取栓。其中，溶栓有着严格的时间窗限制。脑卒中后血管再通能够挽救缺血性脑损伤和神经功能缺损，但当血流恢复时间超过了再灌注时间窗，可能会导致脑缺血再灌注损伤。脑缺血再灌注损伤的治疗一直是一个难点，且脑缺血再灌注损伤病理生理学的机制受到多种因素的调控。脑缺血再灌注损伤会导致线粒体损伤、能量消耗、钙离子过量、炎症反应、继发性损伤以及功能丧失。这些因素之间相互作用，会形成“瀑布式”连锁、级联反应，从而引发二次损伤，继而扩大对健康相邻细胞的损伤，导致炎症和神经元细胞死亡，最终导致功能丧失。已有研究表明，环鸟苷一磷酸腺苷合酶（cGAS）-STING通路可参与自噬、铁死亡、细胞焦亡、钙稳态失调、炎症反应、血脑屏障破环和小胶质细胞M1/M2转化等活动。然而，cGAS-STING通路在脑缺血再灌注损伤中的作用尚缺乏深入而全面的总结。
来自中国山东第二医科大学附属医院王炎强和高名同联合团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“Inhibition of the cGAS–STING pathway: contributing to the treatment of cerebral ischemia-reperfusion injury”的综述。文章总结为cGAS-STING通路与脑缺血再灌注损伤密切相关。cGAS-STING通路在脑缺血再灌注损伤中的作用可能是通过参与自噬、铁死亡、细胞焦亡、钙稳态失调、炎症反应、破坏血脑屏障和小胶质细胞转化等活动来实现的。综述提示，cGAS-STING通路可通过多种机制调控脑缺血再灌注损伤，其可能在未来脑缺血再灌注损伤的治疗中起到关键作用。
脑缺血再灌注损伤的治疗一直是临床工作中的难点重点。脑缺血再灌注损伤发生的理论机制有多种，目前的研究主要关注细胞自噬、氧化应激、无菌性炎症、钙超载、调节性T细胞等机制。王炎强和高名同等发现了脑缺血再灌注损伤中复杂的调控机制与cGAS-STING信号通路之间存在密切的联系。综述从脑缺血再灌注损伤中炎症反应、脑肠轴、细胞自噬、小胶质细胞转化、钙稳态调控、细胞死亡、补体系统以及cGAS-STING通路下游效应物的抑制剂等方面详细探索了cGAS-STING信号通路在脑缺血再灌注损伤中的作用机制。 脑损伤会导致大量的神经细胞因缺血缺氧死亡，而死亡细胞释放的双链DNA能激活cGAS。cGAS可感知并受到双链DNA的刺激。cGAS与双链DNA变构结合后可激活其催化活性，并导致产生2’3’环GMP-AMP（cGAMP），而cGAMP是STING的第二信使分子和有效激动剂。STING的激活能够影响干扰素调节因子3和核因子κB，导致干扰素的分泌(图1)。STING的激活不仅导致干扰素调节因子3磷酸化，进而驱动多种抗病毒基因的表达，还激活核因子κB和MAPK，调节自噬，并通过STING介导的溶酶体转运产生溶酶体依赖的细胞死亡[1, 2]。因而，核因子κB、MAPK等通路的调节与脑缺血再灌注损伤密不可分。
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图1 cGAS识别双链DNA并促进STING的激活，从而刺激干扰素调节因子3的磷酸化以产生干扰素（图源： Yang et al., Neural Regen Res, 2025）
血脑屏障对维持中枢神经系统的微环境至关重要，主要由脑内皮细胞、细胞外基质和星形胶质细胞组成。在脑缺血后，血脑屏障最常被炎症反应破坏。在脑缺血再灌注损伤中，来自细胞内外的DNA可激活DNA传感器，如cGAS，进而触发先天免疫反应。STING激活导致干扰素调节因子3的磷酸化，启动干扰素的产生。通过cGAS-STING通路，诱导了干扰素下游的基因表达。活化的STING可通过TBK1及其同源物IκB激酶ε促进核因子κB的合成[3, 4]，激活IκB激酶复合物和核因子κB转录。核因子κB在脑缺血再灌注损伤过程中至关重要的，如促进炎症、诱导凋亡和介导自由基损伤。核因子κB可控制星形胶质细胞中3种促炎因子白细胞介素6、白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α的合成[5, 6]。因此，为减轻脑缺血再灌注损伤，需要抑制脑缺血再灌注损伤中的cGAS-STING通路。
肠道微生物群参与了cGAS-STING途径，从而导致I型干扰素的产生。有研究表明，多种胃肠道细菌产生的双链DNA可能激活STING途径[7]，且树突状细胞激活了cGAS-STING-TBK1-干扰素调节因子7-干扰素β的级联反应。STING信号转导的完整性是维持肠道内稳态所需的必要条件，在肠道环境中，I型干扰素是调节CD4+Foxp3+调节性T细胞的最重要的元素[8]。值得一提的是，缺乏STING基因的动物中调节性T细胞的功能和表达下降。这表明cGAS-STING信号系统调节免疫调节机制、黏膜保护和肠道通透性，并通过肠道-脑-微生物群轴对脑缺血再灌注损伤产生影响。
在C57BL6小鼠和氧糖剥夺复氧原代神经元模型中发现减少cGAS-STING介导的过度自噬可减轻脑缺血再灌注动物神经元的损伤[9]。这表明cGAS-STING可能是脑缺血再灌注中调节自噬的潜在靶点。线粒体自噬在与脑缺血再灌注损伤相关的病理过程中起着关键作用，包括氧化应激、炎症反应、钙过量和线粒体依赖的凋亡。当线粒体受损时，双链DNA可激活cGAS受体，进而触发cGAS-STING通路。STX17可能通过增加自噬流和减少内质网应激依赖的神经元凋亡，改善脑缺血再灌注损伤诱导的神经元损伤。然而，在脑缺血再灌注晚期，当血供和能量供应恢复，发生溶酶体功能障碍时，自噬囊泡不断产生，STX17水平下降。此外，当STX17耗尽时，溶酶体和自噬体的结合将受到限制。STX17蛋白受到再灌注后的持续时间和能量恢复的影响，进而影响神经元细胞的自噬过程。
在脑损伤后，如缺血再灌注损伤，小胶质细胞对启动炎症反应至关重要。小胶质细胞M1和M2表型分别参与组促炎反应和抗炎反应， 可被多种应激快速诱导。损伤部位附近的小胶质细胞由脑缺血再灌注损伤激活细胞应激引起的，而细胞应激反过来产生一系列炎症化学物质和细胞毒性化合物可加重组织损伤。STING对小胶质细胞转化M1表型至关重要，并可能通过激活下游通路如干扰素调节因子3和核因子κB来阻碍M2小胶质细胞的极化。有体内实验显示，缺乏cGAS的小胶质细胞的神经炎症减轻。综上所述，脑缺血再灌注损伤中的STING可促进M1型小胶质细胞的活化，因此阻断STING可能是治疗缺血性脑卒中后神经炎症的一种方法。通过对小胶质细胞的深入分析，研究者了解了与小胶质细胞M1/M2极化相关的调控机制和信号通路，并发现自噬与小胶质细胞的极化有关。在这个级联反应中，STING通过调节自噬来影响小胶质细胞的极化。 同时研究者还发现细胞内钙信号调节多种细胞过程，包括分泌、收缩、基因转录、细胞增殖和细胞死亡。综上所述，cGAS-STING通路在脑缺血再灌注多种病理机制中发挥着重要的作用。
缺血缺氧引起的损伤可引起STING的激活，而后者与细胞程序性死亡（自噬、凋亡、铁死亡、焦亡等）息息相关，还能影响着内质网、线粒体等细胞器的运行，这表明STING激活是脑缺血再灌注病理的主要参与者。综上来看，虽然cGAS-STING通路在与脑缺血再灌注相关的的多方面机制中发挥着重要作用，但脑缺血再灌注的病因及其复杂，不能期寄单一分子通路的抑制或激活就能够治疗疾病。因此，将目前的发现转化为临床实应用还需要进一步的努力。
此次综述阐明了cGAS-STING通路在脑缺血再灌注病理过程中的作用，并寻找和探索了二者之间的关联。随着对于cGAS-STING通路越来越深入地认识，对其所介导的病理机制及与脑缺血再灌注中时间的关系将会越来越清晰，这也将有助于日后对于脑缺血再灌注有更好的理解和治疗。
原文链接：https://doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-00015
参考文献
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